Hjälp dechiffrera resultaten av en genetisk studie av "riskerna med koagulationssjukdomar"

Välkommen! Dessa är resultatet av analysen.

"Genetisk risk för koagulationssjukdomar"

F2: 20210GA (rsl799963) G / G
F5: 1691GA (rs6025) G / G
F7: 10976GA (rs6046) G / A
F13A1: 103GT (rs5985) G / G
FGB: -455GA (rsl800790) G / A
ITGA2: 807CT (rsll26643) C / T
ITGB3: 1565TC (rs5918) T / T
PAI-1: -675 5G4G (rsl799889) 5G / 4G

Vilka risker har jag, vilka läkemedel är kontraindicerade eller vice versa visas i denna situation?
Tack!

Relaterade och rekommenderade frågor

1 svar

Sök webbplats

Vad händer om jag har en liknande, men annorlunda fråga?

Om du inte hittade den nödvändiga informationen bland svaren på den här frågan, eller om ditt problem är något annorlunda än det som presenteras, försök fråga den kompletterande frågan på samma sida om den ligger på huvudfrågan. Du kan också ställa en ny fråga, och efter ett tag kommer våra läkare att svara på det. Det är gratis. Du kan också söka efter nödvändig information i liknande frågor på den här sidan eller via sidans sökningssida. Vi kommer vara mycket tacksamma om du rekommenderar oss till dina vänner på sociala nätverk.

Medportal 03online.com utför läkarundersökningar i korrespondens med läkare på webbplatsen. Här får du svar från verkliga utövare på ditt område. För närvarande kan sajten får samråd om 45 områden: allergolog, venereologi, gastroenterologi, hematologi och genetik, gynekolog, homeopat, hudläkare barns gynekolog, barnneurolog, barnkirurgi, barnendokrinolog, näringsfysiolog, immunologi, infektionssjukdomar, kardiologi, kosmetika, logoped, Laura, mamma, en medicinsk advokat, psykiater, neurolog, neurokirurg, nephrologist, onkolog, onkologisk urologi, ortopedi, trauma, oftalmologi, pediatrik, plastikkirurg, proctologist, psykiater, psykolog, pulmonolog, reumatolog, sexolog och androlog, tandläkare, urolog, apotekare, phytotherapist, phlebologist, kirurg, endokrinolog.

Vi svarar på 95,39% av frågorna.

Genetisk risk för koagulationssjukdomar

Genetisk risk för koagulationssjukdomar

Störningar i blodkoagulationssystemet

Blodkoagulationssystemet, eller hemostas, i människokroppen utför en av de viktigaste funktionerna. Å ena sidan skyddar den mot blödning (systemets antikoagulantiska komponent), å andra sidan förhindrar (stärkande komponent) bildandet av blodproppar (blodproppar). Normalt balanseras koagulations- och antikoaguleringskomponenterna i hemostasystemet, vilket gör att blodet kan vara i flytande tillstånd och samtidigt förhindra blodförlust och trombos.

Defekter i blodkoagulationssystemet (hemostas) kan vara genetiska, det är ärftliga och förvärvade. Förstöring av hemostas kan predisponera både blödning och blödning (till exempel den välkända hemofili) och för ökad blodkoagulering (trombofili). De senare observeras oftare. Obstetrician-gynekologer finns ofta med sådana sjukdomar, eftersom många av komplikationerna av graviditet och förlossning åtföljs av blödning och trombos. Under de senaste åren har det fastställts att koagulationsstörningar, både genetiskt bestämda och förvärvade i många autoimmuna sjukdomar, kan orsaka fosterdöd, missfall, infertilitet, gravida komplikationer (gestos, för tidig placentabrubbning, anemi etc.). En studie av blodkoagulationssystemet i sådana fall gör att vi kan svara på många oklara frågor.

Förvärvade hemostasstörningar leder till långvariga kroniska infektioner, stress, trauma, fetma, endokrina och onkologiska sjukdomar och långvarig användning av vissa läkemedel.

Bland de dåliga vanorna som leder till förändringar i blodkoaguleringen leder det till rökning. Inte utan anledning, i gruppen som riskerar att utveckla stroke och hjärtinfarkt, anses rökning vara en av de främsta orsakerna. Rökning leder till ökad blodkoagulering och predisponerar för trombos, vilket i sin tur tjänar som en ledande mekanism för stroke och hjärtinfarkt. Situationen är ännu mer komplicerad om rökaren har genetiska defekter i koagulationssystemet. Med ålder ökar aktiviteten hos den koagulerande komponenten av hemostas också. Därför är ålder också en riskfaktor för utveckling av stroke och hjärtattacker.

De vanligaste orsakerna till blodkoagulationsstörningar är:

- Antiphospholipid syndrom - en patologi där bildandet av antikroppar mot fosfolipiderna i sin egen kropp. Manifestationer av antifosfolipid syndrom innefattar inte bara obstetriska komplikationer (tidiga missfall, preeklampsi, placenta insufficiens, etc.), men också olika kardiovaskulära, neurologiska, hud manifestationer.

- ärftliga störningar i hemostas som ett resultat av störning av strukturen hos specifika gener (Leiden-mutation, hyperhomocytosteinemi, brister i naturliga anti-störande proteiner - proteiner C, S och antitrombin III etc.

Normalt åtföljs graviditeten av ökad blodkoagulering, särskilt under senare perioder. Detta är en anordning som förhindrar den patologiska blodförlusten under förlossningen. Om det finns störningar i hemostas som predisponerar trombos, är graviditet utan lämplig korrigering av dessa sjukdomar ofta åtföljd av allvarliga komplikationer: gestos, för tidig placentaavbrott, hotad abort, missfall vid olika tidpunkter och för tidig födsel och en ökad risk för dödsfall mot stroke och hjärtsjukdom. Hemostasstörningar generellt kan inte producera sig före graviditeten, men manifesterar sig under graviditet, med några kirurgiska ingrepp eller med användning av hormonell preventivmedel.

Graviditet kan inte förekomma alls, eftersom sådana brott leder till förlust av embryot i tidiga stadier (särskilt med antifosfolipid syndromet) på grund av att det befruktade ägget är omöjligt att implantera i livmodern. Detta kallas före embryonal förlust av fostret. Kliniskt manifesteras detta av regelbundna menstruationer, och kvinnan är fortfarande infertil med en diagnos av "oklart form av infertilitet".

Tidigare trodde man att trombos är oundviklig. Nu, med tillkomsten av modern diagnostik och högeffektiva droger, har möjligheten till förebyggande av dem framkommit.

Studien av blodkoagulationssystemet gör att vi i förväg kan förutsäga risken för graviditetskomplikationer och vidta åtgärder för att förhindra dem. Studien av hemostas rekommenderas för alla kvinnor som planerar graviditet, särskilt de som är överviktiga, hypertoni, åderbråck, infertilitet. De som har haft missfall och för tidiga leveranser i förflutna, förlossningar, komplikationer vid tidigare graviditeter och förlossning, misslyckade försök till extrakorporal befruktning, vars mödrar och farmödrar hade graviditetskomplikationer.

Några viktiga diagnostiska metoder (särskilt definitionen av genetiska former av trombofili) förblir väldigt komplexa och dyra, och därför inte alltid tillgängliga. Ändå är det en stor framgång att veta en eller annan patologi av hemostas före graviditeten eller i dess tidigaste termer, du kan utföra förebyggande behandling och uppnå graviditet, förlänga graviditeten till den optimala födelsetiden för kvinnor med missfall och till och med spara ditt liv och Ditt ofödda barn.

Hittills använde man en hel grupp droger vid graviditetens planeringsstadium. Dessa inkluderar läkemedel som förhindrar trombocytaggregation, antikoagulantia, fleromättade fettsyror, antioxidanter, folsyra och vitaminmineralkomplex. En eller annan behandling ordineras individuellt beroende på formen och graden av hemostasinsufficiens. Behandlingen fortsätter under hela graviditeten. I detta fall är sannolikheten för ett lyckligt resultat av graviditeten hög och med korrekt och snabb behandling når 95%.

Genetisk risk för koagulationssjukdomar

Flickor! Vem mötte? Jag har brutna gener:

Fibrinogen beta-subenhet, koagulationsfaktor I, FGB: -455 G> A;
Prothrombin, koagulationsfaktor II, F2: 20210 G> A; Plasminogenaktivatorhämmare av typen ISERPINE1, PAI-1: -675 5G> 4G; a-2 integrin (blodplättsreceptor för kollagen) ITGA2: 807 C> T glykoprotein la (VLA-2-receptor.

Jag har djup venetrombos. Det behandlas generellt. Överallt är det skrivet som leder till problem med begrepp och bär! ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((

Gå till hemostasiologen 10, det är intressant att läsa vem som står inför

Genetisk risk för trombofili (avancerad)

Omfattande genetisk analys, som gör det möjligt att bestämma risken för trombofili. Det är en molekylärgenetisk undersökning av gener blodlevringsfaktorer, blodplättreceptor fibrinolys, folsyrametabolismen, förändringen i aktivitet som direkt eller indirekt orsakar en ökad trombostendens.

Vilket biomaterial kan användas för forskning?

Buccal (buccal) epitel, venöst blod.

Hur förbereder man sig för studien?

Ingen träning krävs.

Mer om studien

Som ett resultat av olika patologiska processer i blodkärl kan blodproppar bilda det blocket blodflödet. Detta är den mest frekventa och ogynnsamma manifestationen av ärftlig trombofili - en ökad tendens till trombos i samband med vissa genetiska defekter. Det kan leda till utveckling av arteriell och venös trombos, som i sin tur ofta är orsaken till hjärtinfarkt, hjärtkärlsjukdom, stroke, lungemboli etc.

Hemostasystemet innefattar faktorer av blodkoagulations- och antikoagulationssystem. I det normala tillståndet står de i balans och ger blodets fysiologiska egenskaper, förhindrar ökad trombos eller omvänt blödning. Men när den utsätts för externa eller interna faktorer kan denna balans störas.

I allmänhet deltar gener av koagulationsfaktorer och fibrinolys, liksom gener av enzymer som kontrollerar folsyrametabolism, utvecklingen av ärftlig trombofili. Brott i denna ämnesomsättning kan leda till trombotiska och aterosklerotiska vaskulära lesioner (genom en ökning av homocysteinhalten i blodet).

Den mest signifikanta störningen som leder till trombofili är en mutation i genen för koaguleringsfaktor 5 (F5), det kallas också Leiden. Det manifesteras av resistansen av faktor 5 till aktiverat protein C och en ökning i hastigheten för bildning av trombin, vilket resulterar i att blodproppsprocesserna förbättras. En viktig roll i utvecklingen av trombofili spelas också av en mutation i protrombingenen (F2), associerad med en ökning av syntesnivåen för denna koagulationsfaktor. Med dessa mutationer ökar risken för trombos betydligt, särskilt på grund av provocerande faktorer: orala preventivmedel, övervikt, fysisk inaktivitet etc.

Vid bärare av sådana mutationer föreligger en stor sannolikhet för en ogynnsam graviditet, till exempel missfall, intrauterin tillväxtnedgång.

Predisposition för trombos kan också orsakas av en mutation FGB gen som kodar för beta-subenheten av fibrinogen (genetisk FGB (-455GA) markör. Resultatet är en ökning av syntesen av fibrinogen, och därigenom ökar risken för det perifera och koronar trombos, tromboembolisk komplikation risk under graviditet och förlossning i postpartumperioden.

Bland de faktorer som ökar risken för trombos är blodplättsreceptorgener mycket viktiga. Denna studie analyserar den genetiska markören för trombocytreceptorn för kollagen (ITGA2 807C> T) och fibrinogen (ITGB3 1565T> C). När en receptorgenfel till kollagen ökar, leder blodplättarnas vidhäftning till det vaskulära endotelet och till varandra, vilket leder till ökad trombos. Vid analys av den genetiska markören ITGB3 1565T> C är det möjligt att bestämma effektiviteten eller ineffekten av antiplatelet terapi med aspirin. Vid brott som orsakas av mutationer i dessa gener ökar risken för trombos, hjärtinfarkt och ischemisk stroke.

Trombofili kan vara associerad inte bara med koagulationsstörningar, men också mutationer av de fibrinolytiska systemgenerna. Den genetiska markören SERPINE1 (-675 5G> 4G) är en inhibitor av plasminogenaktivator - huvudkomponenten i blodets anti-koagulationssystem. En ogynnsam variant av denna markör leder till en försvagning av blodets fibrinolytiska aktivitet och som ett resultat ökar risken för vaskulära komplikationer, olika tromboembolism. SERPINE1-genmutationen noteras även för vissa komplikationer av graviditet (missfall, fördröjd fostrets utveckling).

Förutom mutationer av koagulations- och antikoagulationsfaktorer anses en ökad nivå av homocystein anses vara en signifikant orsak till trombofili. Med kraftig ackumulering har den en toxisk effekt på det vaskulära endotelet, påverkar kärlväggen. Blodproppar bildas vid skadans plats, och överskott av kolesterol kan också hittas där. Dessa processer leder till täppning av blodkärl. Överdriven homocystein (hyperhomocysteinemi) ökar sannolikheten för trombos i blodkärlen (både i artärerna och i venerna). En orsak till ökningen av homocysteinnivån är en minskning av enzymernas aktivitet som säkerställer utbytet (MTHFR-genen ingår i studien). Förutom genetisk risk för hyperhomocysteinemi och sjukdomar associerade med den, till närvaron av förändringar i denna gen och bestämma ett anlag för en negativ kurs av graviditeten (placenta insufficiens, kluven neuralröret och andra komplikationer för fostret). Med förändringar i folatcykeln är folsyra och vitaminer B6, B12 förskrivna som profylax. Behandlingstiden och doseringen av läkemedel kan bestämmas på basis av genotypen, homocysteinnivån och egenskaperna hos de associerade riskfaktorerna i patienten.

Misstänkt genetisk predisposition för trombofili möjlig med familj och / eller personlig historia av trombotisk sjukdom (djup ventrombos, åderbråck, etc.) Och i obstetrisk praxis - med tromboemboliska komplikationer hos kvinnor under graviditet, under tiden efter förlossningen.

En omfattande molekylärgenetisk studie gör att vi kan bedöma den genetiska risken för trobofili. Att veta om den genetiska predispositionen är det möjligt att förebygga snabb utveckling av hjärt-kärlsjukdomar.

Riskfaktorer för trombofili:

• bäddstöd (mer än 3 dagar), långvarig immobilisering, långa statiska belastningar, inklusive arbetsrelaterad, stillasittande livsstil;
• användning av orala preventivmedel som innehåller östrogener;
• övervikt;
• historia av venösa tromboemboliska komplikationer;
• kateter i centrala venen;
• dehydrering;
• kirurgiska ingrepp;
• trauma;
• rökning;
• onkologiska sjukdomar;
• graviditet;
• samtidiga hjärt-kärlsjukdomar, maligna neoplasmer.

När är en studie planerad?

• I närvaro av tromboembolism i familjehistoria.
• I närvaro av trombos i historien.
• Med trombos vid 50 års ålder upprepade tromboser.
• I fallet med trombos i alla åldrar i kombination med familjehistoria av tromboembolism (lungemboli), inklusive trombos och andra platser (hjärnkärl, portal ven).
• Med trombos utan uppenbara riskfaktorer över 50 års ålder.
• I fallet med hormonella preventivmedel eller hormonersättningsterapi hos kvinnor: 1) med en historia av trombos, 2) släktingar i 1: a graden släktingar som hade trombos eller ärvt trombofili.
• Med en komplicerad obstetrisk historia (missfall, fetoplacental insufficiens, trombos under graviditeten och i tidig postpartum period etc.).
• Vid planering av graviditet för kvinnor som lider av trombos (eller i händelse av trombos i deras släktingar första graden av släktskap).
• Under sådana högriskbetingelser som bukoperation, långvarig immobilisering, permanenta statiska belastningar, en stillasittande livsstil.
• Med en familjehistoria av hjärt-kärlsjukdomar (fall av tidiga hjärtattacker och stroke).
• Vid bedömning av risken för trombotiska komplikationer hos patienter med maligna neoplasmer.

Vad betyder resultaten?

Enligt resultaten av en omfattande studie av 10 viktiga genetiska markörer som utfärdas till fångar genetik läkare som kommer att bedöma risken för trombofili, förutsäga utvecklingen av sjukdomar såsom trombos, tromboembolism, hjärtinfarkt, eller risken för komplikationer i samband med försämrad hemostas, under graviditeten, för att välja riktning för optimal prevention, medan befintliga kliniska manifestationer i detalj för att förstå deras orsaker.

Genetiska markörer

Rekommenderas också

litteratur

• Venös tromboembolism, trombofili, antitrombotisk behandling och graviditet. American College of Chest Physicians bevisbaserad klinisk praxis 8: e upplagan. American College of Chest Physicians - Medicinska specialföreningen. 2001 januari.
• Gohil R. et al., Genetiken av venös tromboembolism. En meta-analys som involverar

120 000 fall och 180 000 kontroller., Thromb Haemost 2009. [PMID: 19652888]

Polymorfier av blodkoagulationsgener

Gen-polymorfismen hos blodkoagulationssystemet är inte en omedelbar och obligatorisk orsak till sjukdomsutvecklingen, men kan medföra en större eller mindre risk för dess utveckling under påverkan av olika yttre faktorer.

Därför informerar i närvaro av polymorfismer om den ökade risken att utveckla sjukdomen med heterozygot eller homozygot transport av polymorfism. Risken att utveckla sjukdomen mäts av oddsförhållandet OR (oddsförhållande).

Polymorfier av blodkoagulationsgener

I Europa utför de officiellt klinisk genetisk testning av mutationer i generna: FV (Leiden), F2 (protrombin), PAI-1, MTHFR. Genkolymorfismen hos blodkoagulationssystemet har stor inverkan på graviditeten och om du vet om resultaten av denna analys blir det lättare för dig att planera graviditeten.

Mutation Leiden 1691 G-> En koagulationsfaktor V (F5)

Fysiologi och genetik

Koagulationsfaktor V eller koagulationsfaktor V är en proteinkofaktor vid bildandet av trombin från protrombin. Leiden G1691A polymorfism (Arg (R) -> Gln (Q) aminosyrasubstitution vid position 506, även känd som Leiden-mutationen eller Leiden) är en indikator på risken för venös trombos.

Denna punkt (enkel nukleotid) -mutation av genen som kodar för blodkoagulationsfaktor V ger resistens mot den aktiva formen av faktor V till klyvningsverkan hos det specialiserade reglerande enzymet, C-protein, vilket leder till hyperkoagulering. Följaktligen ökar risken för blodproppar. Förekomsten av mutationer i populationer av den europeiska typen är 2-6%.

Risken för djup venetrombos (THB): 7 gånger högre i heterozygotiska bärare av Leiden-mutationen av F5 Arg506Gln-genen och 80 gånger högre i homozygoter.

Faktorer som påverkar utvecklingen av DVT

Den första gruppen av faktorer innefattar en förändring av hormonstatusen:

- Användningen av orala preventivmedel ökar dessutom risken för att utveckla DVT med 30 gånger i heterozygoter, 100 gånger med homozygot transport.

- Graviditet - 16 gånger ökar risken för DVT.

- Hormonersättningsterapi - ökar riskerna 2-4 gånger.

Den andra gruppen av faktorer innefattar skador på blodkärl:

- Kateterisering av centrala vener ökar risken för DVT med 2-3 gånger

- Kirurgiska ingrepp - 13 gånger.

Den tredje gruppen av faktorer innefattar oändlighet: bäddstöd och långa flygningar. Det finns bara en ökning av risken, men statistiken borde vara mer komplett:

- Infektiösa och onkologiska sjukdomar ökar också risken för att utveckla DVT. Risken för att utveckla ischemisk stroke hos kvinnor i åldrarna 18-49 år med närvaron av Leiden-mutationen ökar med 2,6 gånger och mot bakgrund av oral preventivmedel ökar användningen med 11,2 gånger.

Indikationer för analys

• Venös trombos
• utvecklingen av tromboemboliska sjukdomar i en ung ålder
• återkommande karaktär av tromboembolism
• familjehistoria av hjärt-kärlsjukdom
• hormonersättningsterapi,
• hormonella preventivmedel,
• missfall,
• placenta insufficiens,
• fostrets fosterdöd,
• toxemi,
• försenad fosterutveckling,
• placenta avbrott,
• patienter som förbereder sig på stora bukoperationer (livmodermoment, kejsarsnitt, ovariecyster, etc.).

Kliniska data

Närvaron av Leiden-mutationen ökar sannolikheten för att utveckla ett antal graviditetskomplikationer:

- missfall i tidiga skeden (risken ökar 3 gånger),

- förlust av fosterutveckling,

- sen toxikos (preeklampsi),

En ökad tendens till trombos kan leda till arteriell tromboembolism, hjärtinfarkt och stroke. Förekomsten av en Leiden-mutation ökar risken för primär och återkommande venös trombos med minst 3-6 gånger.

Exemplen nedan illustrerar föreningen av mutationer med olika typer av trombos och andra kardiovaskulära sjukdomar.

Under 8 år studerades mer än 300 patienter med venös tromboembolism (VTE) i flera centra, under vilka en ökad 3,7-faldig risk för VTE fastställdes i närvaro av en Leiden-mutation. I en annan studie undersöktes patienter med venös tromboembolism i 68 månader. Under denna tid hade 14% av patienterna recidiverad VTE.

Mutation av Leiden faktor V leder till en fyrfaldig ökning av risken för re-VTE. För patienter med VTE som har en Leiden-mutation rekommenderas längre antikoagulationsbehandling jämfört med patienter med normal faktor V.

Det bör noteras att risken för utveckling av venös trombos ökas signifikant (8-faldig ökning) om patienten, förutom Leiden-faktor V-mutationen, också har T-mutationen av C677T-polymorfismen hos metyltetrahydrofolatreduktasgenen.

En av de farligaste komplikationerna av hormonella preventivmedel är trombos och tromboembolism. Många kvinnor med sådana komplikationer är heterozygotiska bärare av Leiden-mutationen (genotyp G / A). Samtidigt som de tar hormonella preventivmedel ökar risken för trombos i dem 6-9 gånger.

Hos kvinnor som använder hormonella preventivmedel och har en Leoden-homozygot mutation (genotyp A / A), ökar risken för utveckling av cerebral sinus trombos (TCS) mer än 30 gånger jämfört med patienter som inte har denna mutation.

Slutliga data från Estrogen Plus Progestins studie om kvinnors hälsoinitiativ Estrogen Plus Progestin om förekomsten av venös trombos under hormonersättningsterapi (HRT) sammanfattades. Studien omfattade 16 608 postmenopausala kvinnor i åldrarna 50 till 79 år, observerade 1993-1998. i 5 år. Närvaron av Leiden-mutationen ökade risken för trombos med östrogen-progestin hormonersättningsterapi med nästan 7 gånger jämfört med kvinnor utan denna mutation.

Förekomsten av andra genetiska mutationer (protrombin 20210A, metylentetrahydrofolatreduktas C677T, faktor XIII Val34Leu, PAI-1 4G / 5G, faktor V HR2) påverkade inte associationen av HRT och risken för venös trombos. Analys av mer än tio oberoende studier visade att bland patienter som hade ett hjärtinfarkt före 55 års ålder var prevalensen av Leiden-mutationen markant högre.

Den genomsnittliga risken för hjärtinfarkt ökar med 1,5 gånger. Dessutom leder Leiden-mutationen till en 2,8-faldig ökning av antalet patienter utan svår kranskärlstenos, som utvecklar ett hjärtinfarkt.

Polymorfism 20210 G-> En protrombin

Fysiologi och genetik

Prothrombin (koagulationsfaktor II eller F2) är en av huvudkomponenterna i blodkoagulationssystemet. Under den enzymatiska klyvningen av protrombin bildas trombin. Denna reaktion är det första steget i bildandet av blodproppar.

Mutationen av protrombingenen G20210A kännetecknas av att guaninukleotiden (G) ersätts med adenin-nukleotiden (A) vid position 20210. På grund av det ökade uttrycket av mutantgenen kan protrombinnivån vara 1,5-2 gånger högre än normalt. Mutationen är ärvt på ett autosomalt dominant sätt. Detta innebär att trombofili förekommer även i en heterozygot bärare av en förändrad gen (G / A).

Tromboemboliska sjukdomar (TE) orsakas av störningar i blodkoagulationssystemet. Dessa störningar leder till hjärt-och kärlsjukdomar. G / A-genotypen är en indikator på risken för trombos och hjärtinfarkt. När trombos uppstår, återfinns mutationen 20210A ofta i kombination med Leiden-mutationen.

Genotyp G / A-position 20210 av protrombingenen är en riskfaktor för samma komplikationer som är associerade med Leiden-mutationen.
Heterozygote bärare av genen är 2-3% av företrädarna för den europeiska rasen.

Risken att utveckla DVT hos bärare av mutantallelen (A) hos F2-genen ökas med 2,8 gånger. Kombinationen av protrombinmutation med Leiden-mutationen ökar riskerna ytterligare.

Enligt rekommendationer för obstetrikare och gynekologer (Storbritannien, 2000) är den kliniska genetiska analysen av FV och protrombin 20210 lämplig på grund av de olika riskerna med homozygoter och heterozygoter.

Det finns mycket hög, hög och medium risk för venös trombos hos gravida kvinnor:

- En hög grad av risk hos kvinnor med en individ- och familjehistoria av trombos och homozygot för Leiden-mutationen, mutationen av protrombin G20210A eller en kombination av dessa mutationer. Sådana patienter visas antikoaguleringsterapi med lågmolekylära hepariner från början till mitten av andra trimestern.

- Medelrisk hos kvinnor med familjehistoria av trombos och heterozygot för Leiden-mutation eller -mutation G20210A. I detta fall är antikoagulationsbehandling inte angiven.

Indikationer för analys

• Hjärtinfarkt,
• förhöjd blodprothrombinnivå,
• historia av tromboemboliska sjukdomar,
• patientens ålder
• missfall,
• placenta insufficiens,
• fostrets fosterdöd,
• toxemi,
• försenad fosterutveckling,
• placenta avbrott,
• till patienter som förbereder sig på stora bukoperationer (livmodermoment, kejsarsnitt, cystor av äggstockar etc.), rökning.

Kliniska data

En studie av 500 patienter med hjärtinfarkt och 500 friska givare visade en mer än femfaldig ökning av risken för hjärtinfarkt hos patienter med genotyp 20210A yngre än 51 år. Genetisk analys av gruppen patienter med det första hjärtinfarkt (18-44 år) visade att variant 20210A inträffar fyra gånger oftare i jämförelse med den friska gruppen, vilket motsvarar en ökning av risken för hjärtinfarkt 4 gånger.

Sannolikheten för hjärtinfarkt var särskilt hög med andra riskfaktorer för kardiovaskulära sjukdomar. Till exempel ökar rökning med en 20210A-genotyp risken för hjärtinfarkt med mer än 40 gånger. Mutation 20210A är en signifikant riskfaktor för tidigt myokardinfarkt.

I en studie av patienter med en familjär historia av venös trombos och en kontrollgrupp av friska givare fann man att mutation 20210A leder till en tredubbling ökning av risken för venös trombos. Risken för trombos ökar för alla åldrar och för båda könen. Denna studie bekräftade också den direkta länken mellan närvaron av 20210A-mutationen och den förhöjda nivån av protrombin i blodet.

På terapeutiska sjukhus där patienter med kardiovaskulära sjukdomar dominerar, förekommer FC i form av lungemboli i 15-30% av fallen. I många fall är TE den direkta dödsorsaken, särskilt hos postoperativa patienter och cancerpatienter.

Det har fastställts att bland cancerpatienter i närvaro av FC ökar dödligheten flera gånger, medan antalet FC överstiger medelvärdena. Skälet till att TE-tillväxten hos cancerpatienter kanske borde sökas i den utövade terapin, vilket är inkonsekvent med patientens genetiska predisposition. Detta gäller inte bara cancerpatienter. Enligt obduktionsrapporter visar 60% av patienterna som dog i allmänna sjukhus tecken på tromboemboliska sjukdomar.

Kunskap om patientens genotypiska egenskaper gör det möjligt att inte bara bedöma risken för att utveckla livshotande förhållanden utan även att korrekt bestämma metoderna för deras förebyggande och behandling samt möjligheten att använda vissa droger.

Termolabile variant A222V (677 C-> T) metylentetrahydrofolatreduktas

Fysiologi och genetik

Metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR) spelar en nyckelroll i folsyrametabolism. Enzymet katalyserar reduktionen av 5,10-metylentetrahydrofolat till 5-metyltetrahydrofolat.

Den senare är den aktiva formen av folsyra som är nödvändig för bildandet av metionin från homocystein och därefter - S-adenosylmetionin, som spelar en nyckelroll i processen med DNA-metylering. MTHFR-brist bidrar inte bara till teratogena (skadar fostret), men också till mutagen (skadlig DNA) -verkan.

När detta inträffar inaktiveras många cellulära gener, inklusive onkogener. Detta är en av anledningarna till att onkologer är intresserade av de genetiska varianterna av MTHFR. Aminosyrahomocystein är en mellanprodukt av metioninsyntes. Överträdelser av MTHFR-enzymet leder till överdriven ackumulering av homocystein i blodplasma - hyperhomocysteinemi.

MTHFR-genen är lokaliserad på kromosom 1p36.3. Det finns ungefär två dussinmutationer av denna gen som bryter mot enzymets funktion. Den mest studerade mutationen är varianten i vilken cytosin (C) nukleotiden i position 677 ersätts av tymidin (T), vilket leder till ersättning av alanin aminosyraresten med valinrest (position 222) i folatbindningsstället.

En sådan MTHR-polymorfism kallas C677T-mutationen. Hos individer som är homozygota för denna mutation (T / T-genotyp) noteras termolabiliteten för MTHFR och en minskning av enzymaktivitet till ca 35% av medelvärdet. I allmänhet, i världens befolkning, är mutationen 677T av MTHFR-genen allmänt fördelad bland företrädare för den europeiska (kaukasiska) rasen.

Frekvenserna hos de två huvudsakliga mutationerna (C677T och A1298C) bland representanter för den amerikanska befolkningen studerades. Förekomsten av T / T-homozygoter hos 10-16% av européerna och 10% av personerna med spanskt ursprung visades, medan heterozygotiska bärare av denna gen var respektive 56 och 52% av de undersökta individerna, dvs. Förekomsten av variant 677T (genotyper C / T eller T / T) observerades i 62-72% av fallen.

Liknande resultat erhölls för europeiska populationprover. C677T polymorfism är associerad med minst fyra grupper av multifaktoriella sjukdomar: kardiovaskulära sjukdomar, fostrets utvecklingsfel, kolorektal adenom och bröst- och äggstockscancer.

Indikationer för analys

• Förhöjt blodhomocystein (hyperhomocysteinemi),
• kardiovaskulära sjukdomar (i synnerhet ischemisk hjärtsjukdom (IHD) och hjärtinfarkt),
• ateroskleros,
• aterotrombos
• Antifosfolipidsyndrom
• Cancerkemoterapi före eller under graviditeten
• Familiell predisposition till graviditetskomplikationer som leder till medfödda missbildningar av fostret: Fel i nervsystemet i fostret, anencefali, deformation av ansiktsskelettet (klyftspalats, klyftläpp), fosterets fosterdöd
• Tarm polypos, kolorektal adenom med alkohol, rektal cancer
• Familjutsläpp till cancer, närvaron av BRCA-genmutationer
• Cervikal dysplasi, speciellt i kombination med papillovirusinfektioner.

Kliniska data

Fel i denna gen leder ofta till olika sjukdomar med ett brett spektrum av kliniska symptom: mental och fysisk utvecklingsslag, prenatal död eller fosterdel, kardiovaskulära och neurodegenerativa sjukdomar, diabetes, cancer och andra.

Bärare av heterozygot C / T under graviditeten är bristfälliga i folsyra, vilket kan leda till brister i utvecklingen av nervröret i fostret. Rökning ökar effekten av mutation. I bärare av två T / T-alleler (homozygot tillstånd) är risken för biverkningar särskilt hög vid användning av läkemedel som används vid cancer-kemoterapi.

Hyperhomocysteinemi (GG) är en oberoende riskfaktor för ateroskleros och aterotrombos (oberoende av hyperlipidemi, hypertoni, diabetes etc.). Det fastställdes att 10% av risken för att utveckla koronär ateroskleros beror på en ökning av homocysteinnivån i blodplasmen. I studien av gruppen patienter med högt blodtryck och gruppen av friska givare hittades den homozygote formen 677T hos 73% av patienterna med högt blodtryck och endast hos 10% av friska givare.

Förekomsten av den homozygote formen av 677T leder till en nästan 10-faldig ökning av risken för HG. Patienter med GG hade också lägre nivåer av folsyra och vitamin B12, konsumerade mer kaffe och rökt oftare än friska givare. Normalt är homocysteinnivån 5-15 μmol / l, en måttligt förhöjd nivå på 15-30 μmol / l.

I svår HG är en 40-faldig ökning av homocysteinnivåer möjlig. Forskare anger orsaken till svåra GG och andra mutationer och faktorer - en homozygot mutation av Cb S genen, I278T och G307S anses vara den vanligaste, även om frekvensen av deras manifestation varierar kraftigt i olika länder. och försämrad metionin-syntetasaktivitet på grund av genetiska störningar av vitamin B12-metabolism.

GG-korrigering kan utföras genom att införa kofaktorer som är nödvändiga för homocysteinens metabolism (folsyra, vitaminer B12, B1 och B6 (speciellt terapi av HG med vitaminer). I T / T-bärare av MTHFR-genotypen med optimal folatförbrukning, ökar homocysteinnivån måttligt (upp till 50%).

Även om det är känt att med svår HG reducerar en kombination av 2,5 mg folsyra, 25 mg vitamin B6 och 250 μg vitamin B12 per dag progressionen av ateroskleros (plaque i halspulsådena mättes), är det fortfarande nödvändigt att bekräfta huruvida homocysteinsänkande terapi varnar signifikant vaskulär komplikationer hos patienter med måttlig HG.

Betydelsen av GG-problemet indikeras av att USA: s hälsodepartement 1992 rekommenderade att kvinnor som får bli gravida tar 400 mikrogram folsyra per dag.

Food and Drug Administration i USA kräver att spannmål berikas i folsyra i koncentrationer som kan ge ytterligare 100 mikrogram per dag. Den dagliga dosen av folsyra, som är nödvändig för att maximera homocysteinnivån, är emellertid 400 mikrogram, det vill säga, högre doser av folsyratillskott i livsmedel kan motiveras.

Patogenesen av medfödda neurala rördefekter innefattar i synnerhet genetiska och kostfaktorer. I en studie av 40 barn i södra Italien med en medfödd neuralrörsdefekt och friska givare visade sig att 677C-genotypen i homozygot tillstånd (C / C) leder till en dubbelt ökning av risken för att utveckla defekter, medan den mutanta T / T-homozygoten motsvarar en nästan tiofaldig minskning av risken.

I en studie av ett urval av den irländska befolkningen (395 patienter och 848 friska) fann man att förekomsten av variant T ökar hos patienter med en medfödd neuralrörsdefekt. Det är svårt att säga om dessa motsatta forskningsresultat är relaterade till förändringar i befolkningen eller om inte andra riskfaktorer beaktas. Därför är det ännu inte möjligt att bestämma huruvida T-varianten är en skyddande eller omvänt patogen faktor för denna sjukdom.

Ökningen i frekvensen av genotypen 677T noterades inte bara i sen toxikos (preeklampsi), men också i andra komplikationer av graviditet (placentaavbrott, fostrets tillväxtnedgång, fostrets prenatala död). Kombinationen av 677T-mutationen med andra riskfaktorer leder till ökad sannolikhet för tidigt missfall.

När man studerade förhållandet mellan 677T-mutationen och hjärt-kärlsjukdomar, fann man att den 677T-homozygote mutationen är vanligare hos patienter med hjärt-kärlsjukdomar än hos friska givare. Hos unga patienter som har ischemi hos artärerna förekommer T / T-homozygoten 1,2 gånger oftare.

Statistisk analys av 40 oberoende studier (meta-analys) hos patienter med kranskärlssjukdom, som sammanfattade data om 11 162 patienter och 12 758 friska givare visade en ökning i risken att utveckla IHD 1,16 gånger i närvaro av T / T-homozygoter. Låg risk i samband med heterogenitet hos de analyserade proven i befolkningen.

I studien av homogena prover av populationen (enskilda studier, snarare än en metaanalys) är riskbedömningen mycket högre. Således motsvarade skillnaden i frekvenserna hos T / T-homozygoter hos patienter och hos friska givare en 3-faldig ökning av risken för kardiovaskulära sjukdomar i en tidig ålder. Förekomsten av 677T-mutationen i MTHFR-genen hos patienter med antifosfolipid-syndromet korrelerar med återkommande förlopp av trombos.

En bestämd, om än komplex relation mellan MTHFR-varianterna och utvecklingen av precancerösa och cancerbetingelser i den kolorektala regionen uppenbarades. En studie utfördes på en signifikant grupp patienter med kolon polyposis. Folatnivåerna i erytrocyter bestämdes tillsammans med C / T-estimeringen av MHFR-genotypen. Tidigare erhållna resultat visade en länk mellan låga folatnivåer och risken för adenomatos.

Multivariatanalys visade att rökning, folatstatus och MTHFR-genotypen är väsentliga komponenter med hög risk för adenomatos. Denna risk var mycket hög hos individer med låg folatnivå och bärare av 677T-allelen i homozygot eller heterozygot form. Dessa data har visat en stark interaktion mellan kost- och genfaktorer vid utveckling av precancerösa tillstånd.

Liknande antaganden gjordes av forskare som undersökte ett stort antal patienter med koloncancer och visade ett signifikant samband mellan risken att utveckla cancer, ålder av patienter, åldersrelaterad folatbrist och T / T-genotyp MTHFR.

En studie av 379 patienter med kolorektalt adenom och 726 friska givare visade att manliga bärare av T / T-genotypen som konsumerar mycket alkohol hade en 3,5 gånger högre risk för att utveckla adenom. Men vissa forskare tror att utan användning av alkohol som en av riskfaktorerna är 677T-mutationen en skyddande faktor.

Således visade en studie av patienter med proximal kolorektal cancer att närvaron av T / T-homozygoter hos en patient leder till en 2,8-faldig minskning av risken för att utveckla kolorektal cancer. Dessa resultat kräver testning för andra populationer.

Mest sannolikt kan betydelsen av lågaktivitetsmutanten MTHFR betraktas som försvårande mot bakgrunden av de andra listade riskfaktorerna, eftersom denna gendefekt kan minska stabiliteten hos genomet på grund av DNA-hypometylering. C677T-polymorfism påverkar effekten av cancerkemoterapi. Fluorouracil används ofta för kemoterapi för kolorektal cancer.

Sannolikheten för positiv dynamik som svar på kemoterapi av kolorektalt adenokarcinom i närvaro av en patient 677T genotyp ökade nästan tre gånger. Resultaten tyder på att genotypning för C677T-polymorfism möjliggör utveckling av effektivare kurser av kemoterapi.

En undersökning av småprover (upp till 50) av bröstcancerpatienter visade emellertid att med närvaro av T / T-homozygoter ökade risken för biverkningar med användning av metotrexat (en antimetabolit, som är associerad med inhibering av aktiviteten hos MTHFR-enzymet) dussintals gånger.

Det finns få studier av MTHFR-genotypen i onkologiska sjukdomar. C677T-polymorfismen hos MTHFR-genen studerades i en stor grupp judiska kvinnor som lider av bröst- och äggstockscancer, inklusive de ärftliga formerna associerade med BRCA-mutationer. Med en sådan ogynnsam genetisk bakgrund visade närvaron av en T / T-genotyp hos patienter en signifikant faktor vid belastning av sjukdomen.

Frekvensen av T / T-genotyp var 2 gånger högre (33% jämfört med 17%, P = 0,0026) bland kvinnor med bilateral bröstcancer och äggstockscancer jämfört med huvudgruppen av patienter. Kvinnor med en heterozygot C / T-genotyp hade en risk för dubbelcancer, och hos patienter med den homozygotiska T / T-genotypen tredubblades risken jämfört med kontrollgruppen.

Samtidigt ökade minskat folatintag i kosten den genetiska risken för femfaldig jämfört med kontrollen. Författarna bekräftade också det faktum att HPV-infektion (papillomavirus) hos patienter är en viktig riskfaktor för utvecklingen av cervikal dysplasi. Samtidigt betonas den speciella betydelsen av kombinationen av HPV-infektion med T / T-varianten av MTHFR.

Arg353Gln (10976 G-> A) koagulationsfaktor VII (F7) polymorfism

Fysiologi och genetik

I det aktiva tillståndet interagerar faktor VII med faktor III, vilket leder till aktiveringen av faktorerna IX och X i blodkoagulationssystemet, det vill säga koagulationsfaktor VII är involverad i bildandet av en blodpropp.

353Gln (10976A) varianten leder till en minskning av produktiviteten (uttryck) av faktor VII-genen och är en skyddande faktor vid utvecklingen av trombos och hjärtinfarkt. Förekomsten av denna variant i europeiska populationer är 10-20%.

Indikationer för analys

• Risken för hjärtinfarkt och dödsfall i hjärtinfarkt,
• nivån av koagulationsfaktor VII i blodet,
• tromboembolisk sjukdom i historien.

Kliniska data

En hög nivå av koagulationsfaktor VII i blodet är associerad med ökad risk för död vid hjärtinfarkt [Meade TW et al, Lancet 1986, 2: 533-7].

Uppgifterna om den kliniska signifikansen av mutationer bekräftas genom studier i andra europeiska populationer. I synnerhet motsvarade förekomsten av variant 10976A en minskad risk för ett dödligt resultat vid hjärtinfarkt.

I studien av patienter med kranskärlstensos och hjärtinfarkt visade sig att förekomsten av 10976A-mutation leder till en minskning av nivån av faktor VII i blodet med 30% och en 2-faldig minskning av risken för hjärtinfarkt även i närvaro av märkbar koronär ateroskleros.

Hos gruppen patienter som inte hade hjärtinfarkt var det en ökad förekomst av heterozygotiska och homozygotiska genotyper 10976A, G / A och G / G.

Polymorfism - -455 G-> En fibrinogen

Fysiologi och genetik

När blodkärlen är skadad övergår fibrinogen till fibrin, huvuddelen av blodproppar (blodproppar). Mutationen -455A beta-fibrinogen (FGB) åtföljs av ökad produktivitet (uttryck) av genen, vilket leder till en ökad nivå av fibrinogen i blodet och ökar sannolikheten för blodproppar. Förekomsten av denna variant i europeiska populationer är 5-10%.

Indikationer för analys

• Ökad plasmafibrinogenivå,
• ökat blodtryck
• historia av tromboemboliska sjukdomar,
• insult

Kliniska data

En ökad tendens till trombos kan leda till trombos och kardiovaskulära sjukdomar. Nivån av fibrinogen i blodet bestäms av ett antal faktorer, inklusive medicinering, rökning, alkoholintag och kroppsvikt. Genotyperna G och A motsvarar emellertid en märkbar skillnad i nivåerna av blodfibrinogen (10-30% enligt olika studier).

I en studie av en grupp friska givare fann man att mutationen -455A leder till ett ökat innehåll av fibrinogen i blodet. I den omfattande studien EUROSTROKE konstaterades att risken för stroke (ischemisk eller hemorragisk) ökar med en faktor 2-3 med en ökning av blodfibrinogenhalten. Risken ökar dessutom med ökat systoliskt tryck (> 160 mmHg). Dessa data stöds av studier av icke-europeiska populationer.

Med ökat blodtryck ökar förekomsten av -455A-genotypen risken för ischemisk stroke.

Slagpatienter med genotypen -455A kännetecknas av multifokala skador: de kan ha tre eller fler lacunarinfarkt av cerebrala kärl, i genomsnitt ökar risken för stroke med 2,6 gånger.

Med ökat blodtryck hos patienter med mutation ökar risken för multifokal stroke mer än 4 gånger ([12637691], Finland).

Polymorfism - IIeMet (66 a-g) Mutation av metioninsyntetasreduktas

Fysiologi och genetik

MTRR-genen kodar för enzymet metioninsyntasreduktas (MCP), vilket är involverat i ett stort antal biokemiska reaktioner associerade med överföringen av metylgruppen. En av MCP: s funktioner är omvänt omvandling av homocystein till metionin. Vitamin B12 (kobolamin) deltar som en kofaktor i denna reaktion.

I22M A-> G-polymorfismen är associerad med en aminosyrasubstitution i MCP-enzymmolekylen. Som ett resultat av denna ersättning minskar enzymets funktionella aktivitet, vilket leder till en ökad risk för fostrets utvecklingsstörningar - defekter i nervröret. Effekten av polymorfism förvärras av vitamin B12-brist. Kombinationen av I22M A-> G-polymorfismen hos MTRR-genen med 677C-> T-polymorfismen i MTHFR-genen ökar risken.

I22M A-> G-polymorfismen hos MTRR-genen ökar även hyperhomocysteinemi orsakad av 677C-> T-polymorfismen i MTHFR-genen. A66G-polymorfism (Ile22Met) i MTRR-genen i både heterozygot (AG) och homozygot (GG) -varianter ökar signifikant koncentrationen av homocystein först när den kombineras med MTHFR 677TT-genotypen.

MTRR 66 A-G polymorfism ökar risken att ha en baby med Downs syndrom 2,57 gånger. Kombinationen av polymorfier i MTHFR- och MTRR-generna ökar denna risk till 4,08%.

Polymorfism - 675 5G / 4G Mutation av plasminogenaktivatorhämmare (PAI) 1

Fysiologi och genetik

Detta protein (även känt som SERPINE1 och PAI-1) är en av huvudkomponenterna i det trombolytiska plasminogen-plasmin-systemet. PAI-1 hämmar vävnads- och urokinasplasminogenaktivatorer. Följaktligen spelar PAI-1 en viktig roll vid bestämning av predisponering mot hjärt-kärlsjukdomar.

Den homozygote varianten av 4G polymorfism -675 4G / 5G är en riskfaktor för utveckling av trombos och hjärtinfarkt. Förekomsten av den homozygote formen av denna variant i de europeiska populationerna är 5-8%. PAI-1-genen skiljer sig från alla kända humana gener i sitt maximala svar på stressiga influenser. Förhållandet mellan mutant 4G allelen och ökad risk för DVT har analyserats i många studier, men deras resultat är motsägelsefulla.

Enligt ryska forskare (St Petersburg) ökade risken att utveckla cerebral trombos hos individer med familjehistoria av hjärt-kärlsjukdomar i närvaro av 4G-allelen 6 gånger. Föreningen av 4G polymorfismbärare med vanligt missfall visas.

Kliniska aspekter

Alternativ 4G leder till ökat genuttryck och följaktligen till en ökad nivå av PAI-1 i blodet. Följaktligen hämmas det trombolytiska systemet och risken för blodproppar ökar.

I en studie av stora prover av befolkningen (357 patienter och 281 friska givare) visade sig att 4G / 4G-varianten ökar risken för trombos med i genomsnitt 1,7 gånger. Den ökade risken var mycket högre för undergrupper av patienter med trombos i portalven och inre organtrombos.

Inga statistiskt signifikanta korrelationer hittades dock för undergrupper av patienter med djup ventrombos, cerebral eller retinal trombos. Alternativ 4G har förknippats med en ökad risk för hjärtinfarkt. Med 4G-varianten i PAI-1 och L33P i ITGB3-genen ökade den genomsnittliga risken för hjärtinfarkt 4,5 gånger. Hos män ökade risken 6 gånger med dessa två alternativ.

En studie av 1 179 hälsosamma givare och deras nära släktingar visade en 4G-variant som var förknippad med en familjehistoria av kranskärlspiral och / eller hjärtsjukdom. I denna studie av ett stort prov var den genomsnittliga statistiska riskhöjningen i närvaro av homozygoter 1,6 gånger. 4G / 5G-polymorfismvarianterna korrelerar särskilt väl med de genomsnittliga blodnivåerna av PAI-1 i närvaro av fetma.

Det har föreslagits att effekten av 4G är relaterad mer till central snarare än till perifer fetma. Eftersom patienter med centrala fetma är särskilt utsatta för hjärt-kärlsjukdomar kan effekten av polymorfism på PAI-1-nivå i blodet leda till ytterligare riskökning.

Genetisk risk för koagulationsstörningar (F2, F5, F7, FGB, F13A1, SERPINE1, ITGA2, ITGB3 - 8 poäng)

Detektion av polymorfismer i gener: FGB (fibrinogen), F2 (protrombin); F5 (Leidenfaktor); F7; F13A1; PAI-1 (plasminogeninhibitoraktivator); ITGA2 (integrin A2); ITGB3 (integrin B3). Förekomsten av polymorfismer i integringen leder till aspirinresistens. Riskbedömning av trombos (risk för venös och arteriell tromboembolism, hjärtinfarkt, stroke) och placentainsufficiens (missfall) och fostrets abnormitet - kontroll av homocysteinnivåer är nödvändig.

Kontakta oss

+7 (843) 598-04-46
+7 (987) 226-04-46