33 antiplatelet droger, en lista över counter-the-counter droger

Antiplatelet medel är en grupp läkemedel som hindrar blodceller från att klibba ihop och bilda en blodpropp. Listan över antiplatelet droger för receptfria droger gavs av läkare Alla Garkusha.

Antikoagulantia och antiplatelet medel, vad är skillnaden

Om det finns skador i din kropp skickas blodplättarna till skadasätena, där de håller sig ihop och bildar blodproppar. Det slutar blöda i din kropp. Om du har en skära eller sår är det extremt nödvändigt. Men ibland grupperas blodplättar inuti ett blodkärl som är skadat, inflammerat eller har aterosklerotiska plack. Under alla dessa förhållanden kan blodplättsackumulering leda till bildandet av blodproppar inuti kärlet. Blodplättar kan också klibba runt stenter, konstgjorda hjärtklaffar och andra artificiella implantat som placeras inuti hjärtat eller blodkärlen. Balansen hos de två prostaglandinerna: prostacyklin vaskulärt endotel och trombocyt trombocyter förhindrar vidhäftning av blodplättar och bildandet av cellaggregat.

Det finns skillnad mellan antiplatelet och antikoagulantia.

• Antiplatelet medel är läkemedel som stör cellaggregation (stickning) och förhindrar bildandet av blodproppar. De ges till personer som har stor risk för blodproppar. Antiplatelet har en mildare effekt.
• Antikoagulantia är läkemedel som stör koagulering. Antikoagulanter är föreskrivna för att minska utvecklingen av hjärtinfarkt eller stroke. Detta är tung artilleri för att bekämpa trombos.

• heparin,
• Dicumarol (warfarin),
• leech saliv

Dessa läkemedel kan användas som profylax för förebyggande av djup ventrombos, emboli, liksom för behandling av tromboembolism, hjärtattacker och perifer vaskulära sjukdomar. Ovanstående medel hämmar vitamin K-beroende koagulationsfaktorer och aktivering av antitrombin III.

Inga blodproppar!

Antiplatelet (antiplatelet) och antikoagulant terapi är grunden för förebyggande av återkommande stroke. Fastän varken dessa eller andra droger kan defragmentera (förstöra) vidhäftande blodceller (trombus), är de effektiva för att bevara kolven från ytterligare tillväxt och vidare från vaskulär ocklusion. Användningen av antiplatelet och antikoagulantia har gjort det möjligt att rädda livet för många patienter som har haft stroke eller hjärtinfarkt.

Trots potentiella fördelar är antiplatelet inte indicerat för alla. Patienter med lever- eller njursjukdomar, magsår eller gastrointestinala sjukdomar, högt blodtryck, blödningsstörningar eller bronkial astma kräver en speciell dosjustering.

Antikoagulanter anses vara aggressiva än antiplatelet. De rekommenderas främst för personer med hög risk för stroke och patienter med förmaksflimmer.

Även om antikoagulantia är effektiva för dessa patienter, rekommenderas de vanligtvis endast för patienter med ischemisk stroke. Antikoagulantia är dyrare och har högre risk för allvarliga biverkningar, inklusive hematom och hudutslag, hjärnblödningar i hjärnan, mag och tarmar.

Varför behöver vi behandling med antiplatelet?

Patienten är vanligtvis föreskriven disaggreganter, om historien omfattar:

• koronarartärsjukdom;
• hjärtinfarkt;
• ont i halsen;
• stroke, transienta ischemiska attacker (TIA);
• perifer vaskulär sjukdom
• Dessutom föreskrivs ofta antiplatelet medel i obstetri, för att förbättra blodflödet mellan mamman och fostret.

Antiplatelet terapi kan också ordineras till patienter före och efter angioplastik, stentning och kranskärlspåverkan. Alla patienter med förmaksflimmer eller hjärtfluktinsufficiens är förskrivna antiplatelet läkemedel.

Innan jag går över till beskrivningen av olika grupper av trombocyter och de komplikationer som är förknippade med deras användning, vill jag sätta ett stort och fet utropstecken: med trombocyter är skämt dåliga! Även de som säljs utan läkare har biverkningar!

Nonprescription List of Antiplatelet Agents

• Preparat baserade på acetylsalicylsyra (aspirin och dess tvillingsbröder): aspirin, cardio, trombotisk, kardiomagnyl, cardiAss, acecardol (billigast), aspicore och andra;
• läkemedel från Ginkgo Biloba-anläggningen: ginos, bilobil, ginkio;
• E-vitamin-alfa-tokoferol (formellt inte i denna kategori, men uppvisar sådana egenskaper)

Förutom Ginkgo Biloba har många andra växter antiaggregatoriska egenskaper, de måste användas särskilt noggrant i kombination med läkemedelsbehandling. Vegetabiliska antiplatelet medel:

• blåbär, hästkastanj, lakrits, niacin, lök, rödklöver, soja, mäsk, vete gräs och vide bark, fiskolja, selleri, tranbär, vitlök, sojabönor, ginseng, ingefära, grönt te, papaya, granatäpple, lök, gurkmeja, johannesört, vetegräs

Det bör dock komma ihåg att den kaotiska användningen av dessa växtämnen kan leda till oönskade biverkningar. Alla medel ska endast tas under kontroll av blodprov och konstant medicinsk övervakning.

Typer av antiplatelet läkemedel, klassificering

Klassificering av antiplatelet läkemedel bestäms av verkningsmekanismen. Även om varje typ fungerar på egen väg, hjälper alla dessa verktyg till att hålla blodplättar ihop och bilda blodproppar.

Aspirin är vanligast bland trombocyter. Det tillhör cyklooxygenashämmare och förhindrar intensiv bildning av tromboxan. Patienter efter hjärtinfarkt tar aspirin för att förhindra ytterligare blodproppar i artärerna som matar hjärtat. Låga doser av aspirin (ibland kallad "baby aspirin") när de tas dagligen kan hjälpa till.

Klassificering av antiplatelet medel

• ADP-receptorblockerare
• glykoproteinreceptorblockerare - IIb / IIIa
• fosfodiesterashämmare

interaktion

Andra läkemedel du tar kan öka eller minska effekten av blodplättläkemedel. Var noga med att berätta för din läkare om varje medicin, vitaminer eller växtbaserade kosttillskott som du tar:

• läkemedel som innehåller aspirin
• icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (nvpp), såsom ibuprofen och naproxen;
• någon hostmedicin
• antikoagulantia;
• statiner och andra kolesterolsänkande läkemedel;
• droger för förebyggande av hjärtinfarkt;
• protonpumpshämmare;
• droger för halsbränna eller minskande syra i magen;
• vissa läkemedel mot diabetes
• vissa diuretika.

När du tar dekontaminanter bör du också undvika att röka och dricka alkohol. Du måste informera din läkare eller tandläkare om att du tar antiplatelet läkemedel innan du genomgår någon kirurgisk eller dental procedur. Eftersom något läkemedel från antiplatelet-klassificeringen minskar blodförmågan att koagulera och tar dem före ingreppet, riskerar du, eftersom detta kan leda till överdriven blödning. Du kan behöva sluta ta detta läkemedel i 5-7 dagar innan du besöker tandläkaren eller operationen, men sluta inte ta medicinen utan att först rådfråga en läkare.

Mer om sjukdomar

Tala med din läkare om din sjukdom innan du börjar ta antiplatelet terapi regelbundet. Riskerna med att ta mediciner bör utvärderas med fördelarna. Här är några sjukdomar som du definitivt bör tala om för din läkare om du är ordinerad med antiplatelet. Detta är:

• allergi mot antiplatelet droger: ibuprofen eller naproxen;
• graviditet och amning
• hemofili;
• Hodgkins sjukdom;
• magsår;
• andra problem med mag-tarmkanalen;
• njure eller leversjukdom
• koronarartärsjukdom;
• hjärtsvikt
• högt tryck;
• bronkial astma
• gikt;
• anemi;
• polypos;
• delta i sport eller andra aktiviteter som sätter dig i riskzonen för blödning eller blåmärken.

Vad är biverkningarna?

Ibland orsakar läkemedlet oönskade effekter. Inte alla biverkningar av anti-blodplättsterapi anges nedan. Om du känner att du har dessa eller andra obehagliga känslor, var noga med att berätta för din läkare.

Vanliga biverkningar:

• ökad trötthet (trötthet);
• halsbränna;
• huvudvärk;
• matsmältningsbesvär eller illamående
• magbesvär
• diarré;
• näsblod.

Sällsynta biverkningar:

• allergisk reaktion, med svullnad i ansikte, hals, tunga, läppar, händer, fötter eller fotor
• hudutslag, klåda eller urtikaria;
• kräkningar, speciellt om kräkningar ser ut som kaffegrund;
• mörka eller blodiga avföring eller blod i urinen;
• andningssvårigheter eller sväljning
• svårighet att uttala ord
• ovanlig blödning eller blåmärken;
• feber, frossa eller ont i halsen;
• hjärtklappning;
• guling av huden eller ögonen;
• ledsmärta;
• svaghet eller domningar i armen eller benet
• förvirring eller hallucinationer.

Du kan behöva ta antiplatelet mediciner för resten av ditt liv, beroende på ditt tillstånd. Du kommer att behöva ta ett blodprov regelbundet för att se din blodpropp. Kroppens svar på behandling mot blodplättar bör kontrolleras strikt.

Informationen i denna artikel är endast avsedd för referens och kan inte ersätta en läkares råd.

Antiplatelet terapi är

Trombos, blodplättar och trombocyter.

Arteriell trombos, som manifesteras av patologier som hjärtinfarkt och ischemisk stroke, är den främsta orsaken till dödsfall och funktionshinder i världen. Vid bildandet av blodproppar i både fysiologiska och patologiska förhållanden spelar blodplättar en ledande roll. I kärlbädden är de inaktiva, och intakt endotel har antitrombotiska egenskaper, eftersom det frisätter ämnen som kväveoxid (NO), prostacyklin, vävnadsplasminogenaktivator (t-PA), vävnadsfaktorinhibitor. När en endoteldefekt uppträder eller en förändring av skjuvspänningen inträffar sker frisättningen av trombogena föreningar, som utlöser koagulations (plasma) och cell (blodplätt) hemostas.

Adhesionen av trombocyter till den skadade endotelet sker som ett resultat av interaktionen av kollagen med trombocyter glykoprotein receptorer på membranet där länken utför von Willebrand-faktor (faktor VIII). Efter vidhäftning till den arteriella väggen eller genom interaktion med specifika receptorer epinefrin, trombin, serotonin, tromboxan₂ (TxA₂) och adenosindifosfat (ADP) trombocytaktivering och aggregering uppträder.

Purin-P2Y-receptorer associerade med G-proteiner och proteasaktiverade receptorer för trombin (PAR) är involverade i förbättring av trombocytaggregation. Flera typer av ADP-specifika receptorer uttryckta av blodplättar har detekterats i människokroppen. P2Y-aktivering₁₂-receptorer minskar aktiviteten av adenylatcyklas (AC), som ett resultat reduceras mängden cAMP, trombocyt-degranulering och aktivering uppträder och slutligen trombbildning.

I aktiverade blodplättar ökar aktiviteten av fosfolipas A2 (PLA2), ett nyckelenzym i ämnesomsättningen av arakidonsyra. Typ 1-cyklooxygenas (COX-1) cyklo-oxygenas katalyserar omvandlingen av arakidonsyra till prostaglandiner, vilka sedan transformeras till TxA₂. Blodplättar uttrycker specifika tromboxanreceptorer (TPa), vars stimulering leder till ökad primär aktivering av celler som orsakas av trombin eller kollagen.

Trombin interagerar med blodplättar genom två receptorer aktiverade av proteaser: PAR-1 och PAR-4. Stimulering av dessa receptorer genom olika signalmolekyler leder till aktiveringen av fosfolipas P och inhibering av AC. PAR-1 är huvudreceptorn på humana blodplättar, den har 10-100 gånger större affinitet för trombin jämfört med PAR-4 och orsakar snabbare cellaktivering. Man tror att det är medierad PAR-1-trombocytaktivering tillhandahåller patologisk trombbildning, medan PAR-4 huvudsakligen är involverad i upprätthållande av normal hemostas.

Den sista etappen av trombbildning förmedlas av glykoprotein-receptorn Ilb / IIIa, som hör till klassen av integriner (αIIbβ3) och är den mest förekommande blodplättsmembranreceptorer. Interaktionen av aktiverad grin αIIbβ3 med fibrinogen och von Willebrand-faktor ger irreversibel bindning av blodplättar till främmande ytor och mellan varandra för att stabilisera vidhäftningen, aggregering och koagelretraktion [2].

Läkemedel som hämmar trombocytaggregationsaktiviteten effektivt förhindrar utveckling av akuta ischemiska händelser i olika vaskulära pooler [1].

Klassificering av antiplatelet medel.

Huvudgrupperna av trombocyter är konventionellt uppdelade i två grupper:

1. blodplättsreceptor blockerande läkemedel
   1. ADP-receptorblockerare
   2. PAR-receptorblockerare
   3. glykoprotein IIb / IIIa-receptorblockerare
2. läkemedel som hämmar blodplättsenzymer
   1. COX-hämmare
   2. PDE-hämmare

Det bör noteras att denna klassificering kan fyllas på väsentligt under nästa årtionde med nya grupper som beskrivs i detta inlägg.

Initiala bindningen av blodplättar till den skadade kärlväggen medieras av kollagen kärlet plättytan glykoprotein VI och grin α2β1, och bindningen av von Willebrand-faktor (vWF) med blodplätts ytglykoprotein 1b (GP1b-), att bilda ett komplex koagulationsfaktorer GP1b-IX-V. Detta är ett receptorkomplex till andra ligander blodplättar (trombospondin, kollagen och P-selektin) och den leukocyt integrin αMβ2 prokoagulerande faktorer (trombin, kininogen, faktorerna XI och XII). Resulterande i koagulationskaskaden, är trombin en potent aktivator av blodplättar genom bindning med två typer av receptorer: proteas aktiverade receptorer för trombin-receptor typ 1 (PAR1) och typ 4 (PAR4).

Vid aktiveringen av blodplättar finns positiva återkopplingsmekanismer medierade av tre grupper av receptorer - purinreceptorerna av ADP P2Y₁ och P2Y₁₂ (aktiverad ADP släppt från trombocytgranuler), 5HT_2A-serotoninreceptorer (det finns också i blodplättar och frisätts när de aktiveras) och tromboxanprostanoid A2-receptorer (TxA₂), som bildas med deltagandet av enzymet COX-1. Bindningen mellan blodplättar sker med deltagande av fibrinogen och vWF, som är associerade med aktiverade aIIbβ3-integriner (det finns cirka 80.000 på varje blodplätt). Fixeringen av intertrombocytbindningar medieras även av andra receptorer, innefattande klistermolekylerna JAM-A och JAM-C, faktorn Gas6 och afrin. Adhesionen av monocyto och blodplättar sker med deltagande av P-selektinplättar och dess ligand PSGLl på ytan av monocyter. Aktiverade monocyter, blodplättar och mikropartiklar bildar ytan för bildning av en trombus. Godkända antiplatelet-medel visas i blått. Antiplatelet agenter på utvecklingsstadiet och deras mål är markerade i grönt. Strategier för att skapa ny aniagregantov anges i rött.

AA - arakidonsyra, EP3 - PGE2-receptor, PDE - fosfodiesteras, PG - prostaglandiner, PI3Kβ - fosfoinositid 3-kinas β.

I. Blodplättsreceptorblockerare

a) ADP-receptorblockerare

Det molekylära målet för ADP-receptorinhibitorerna är P2Y₁₂-receptorn. Det tillhör klassen av receptorer associerade med G-proteiner och aktiveras av ADP. P2Y-aktivering₁₂-receptorn leder till hämning av AC och lägre nivåer av cAMP i blodplättar. Detta reducerar i sin tur fosforyleringen av VASP-proteinet och leder till slut till aktivering av IIb / IIIa-receptorerna. Deras aktivering ökar syntesen av tromboxan och förlänger trombocytaggregation. Således hämning av P2Y₁₂-receptorer kommer att störa bindningen av fibrinogen till IIb / IIIa-receptorer och utöva en antiplateleteffekt [1, 2].

P2Y-blockerare₁₂-receptorer är uppdelade i två klasser: tienopyridin (tiklopidin, klopidogrel, prasugrelexponering), som irreversibelt blockerar receptorerna, och derivat av andra föreningar (kangrelor, ticagrelor, elinogrel) verkande reversibelt. Alla tienopyridiner är prodrugs, deras aktiva metaboliter bildade plasma esteraser eller lever cytokromer [11, 12].

• Ticlopidin
Det är det första läkemedlet i denna grupp och har använts i klinisk praxis sedan 1978. Ticlopidin bildar fyra metaboliter som påverkas av CYP3A4-isoenzymet, varav en har farmakologisk aktivitet. Minskar ADP-inducerat uttryck av glykoprotein IIb / IIIa-receptorer. Hämmar väsentligt trombocytaggregation orsakad av ADP, och förhindrar också aggregering under verkan av kollagen, trombin, serotonin, epinefrin och PAF i låga koncentrationer. Tiklopidins antiplateleteffekt uppträder 24-48 timmar efter intagning, når maximalt efter 3-5 dagar, kvarstår i 3 dagar efter att behandlingen avslutats. Trombocytaggregation, inducerad av ADP, återgår till baslinjevärden först efter 4-8 dagar. Biotillgänglighet - 80-90%, koppling till plasmaproteiner - 98%, halveringsperiod - cirka 13 timmar. Under behandlingsperioden förlängs halveringsperioden till 4-5 dagar. Två tredjedelar av dosen av ticlopidin utsöndras i urinen, en tredjedel i gallan [1, 5].

Biverkningar av ticlopidin, som begränsar användningen, är neutropeni och trombocytopeni. Därför ersätts för närvarande ticlopidin framgångsrikt med analoger. Det orsakar dyspepsi, gastrointestinal blödning, magsår, leukopeni, trombocytopeni (under de första 3-4 månaderna av behandlingen, är det nödvändigt att utföra ett blodprov var 2 veckor), ökningar av blodleverenzymer ursprung [1, 8, 11].

• Clopidogrel
Ett annat tiopyridinderivat, 6 gånger starkare än ticlopidin, hämmar trombocytaggregation, selektivt och irreversibelt blockerar P2Y₁₂-receptorer. Minskar det ADP-beroende uttrycket av glykoprotein IIb / IIIa-receptorer, som stör bindningen av fibrinogen mot dem. Används sedan 1998

Klopidogrel biotillgängligheten är 50%, då den avlägsnas från enterocyter glykoprotein F. Förhållande till plasmaproteiner - 94-98%. eliminering halv-period av 8 h. Efter absorption i tarmen hos 85% av klopidogrel hydrolyseras till en inaktiv metabolit karboxylas. De återstående 15% snabbt metaboliseras av cytokrom levern (övervägande CYP2C19) i två steg för att bilda som en följd av den aktiva metaboliten (2-oksaklopidogrel) samtidigt och irreversibelt blockerar P2Y₁₂-receptorer. Huvud betydelse är oxidationen involverar CYP2C19, genpolymorfism i sin största utsträckning bestämmer den individuella svaret på klopidogrel. Irrationell läkemedels tas med kalciumkanalblockerare av dihydropyridin-grupp som oxiderar CYP3A4, samt protonpumpshämmare (PPI), att minska aktiviteten av CYP2C19 (undantag - pantoprazol och rabeprazol). Utsöndrat i urin och galla [1, 12, 13].

Inhibering av aggregering börjar 2 timmar efter intag av klopidogrel i munnen vid en dos av 400 mg, den maximala effekten utvecklas efter 4-7 dagar efter en behandlingsperiod vid en dos av 50-100 mg / dag. Aggregation återställs inte under hela cirkulationsperioden av trombocyter (7-10 dagar).

Tilldela inne för att förhindra hjärtinfarkt, ischemisk stroke, perifer arteriell trombos, kardiovaskulär död hos patienter med åderförkalkning, diabetes, om du har mer än en ischemisk händelse i historien om nederlag flera kärlbäddar. Clopidogrel förhindrar trombos efter perkutan koronarintervention, även om dess användning är begränsad på grund av risken för blödning.

I klinisk praxis finns det individuella skillnader mellan patienter som svar på klopidogrel. Mekanismerna för det olika svaret på läkemedlet förklaras enligt följande. För det första eftersom klopidogrel metaboliseras av cytokrom, drogerna som konkurrerar med klopidogrel för biotransformation (exempelvis STI) eller inhibera aktiviteten av lever cytokromer, kan reducera aktiviteten av klopidogrel. Till exempel, är i stånd att avsevärt minska trombocytaggregationshämmande effekten av clopidogrel regelbunden användning av grapefruktjuice (600-800 ml). Även om den kliniska signifikansen av cytokromhämmare i effekten av klopidogrel är i tvivel. För det andra kan klopidogrel aktivitet öka rök, förmodligen på grund av induktion av CYP1A2, metabolisk aktivator av klopidogrel. För det tredje är det tillräckligt vanlig variant isoformen CYP2C19 med nedsatt aktivitet (ca 30% i Europa, 40% av afrikaner, och> 50% av asiater), som signifikant reducerar nivåer av den aktiva metaboliten av klopidogrel. Och för det fjärde, det finns bevis för att det är viktigt att effektiviteten av clopidogrel spelar ursprungliga blodplätt svar på ADP, orsakade troligen P2Y-receptorgen polymorfism₁₂.

Clopidogrel sällan tiklopidin orsakar gastrointestinala händelser, blödning, leukopeni, trombocytopeni, hudutslag. Hos patienter med bra respons på klopidogrel är risken för allvarliga komplikationer av hjärt-kärlsjukdomar lägre, men risken för blödning ökar [1, 5, 10, 13, 16].

• Prasugrel
Tienopyridin, prodrug, irreversibel P2Y-hämmare₁₂-receptorer. Det introducerades på läkemedelsmarknaden under 2009. Skillnader i högre effektivitet jämfört med klopidogrel. De aktiva metaboliterna av prasugrel bildas under inverkan av intestinala esteraser och blodplasma och levercykromer, därför är det mindre beroende av den senare. Jämfört med klopidogrel förekommer prasugrelverkan snabbare. Dessutom har prasagrel större biotillgänglighet och mindre variation i respons på behandling bland patienter. Den maximala effekten inträffar efter 2 dagar, efter att läkemedelsplättarna har upphört, återställer deras funktion även 2 dagar.

En laddningsdos på 60 mg prasagrel har en mer uttalad antiaggregant effekt än startdosen av klopidogrel 300-600 mg. Underhållsdoser av prasugrel 10 mg är också effektivare än underhållsdoser (75 mg) klopidogrel [10].

Prasugrel är godkänt för att förebygga trombos vid genomförande av PCI hos patienter med ACS. Dessutom har läkemedlet visat sig vara effektivt för att minska risken för MI. Den höga antiplatelet aktiviteten hos prasagrel var associerad med en signifikant ökning av risken för hemorragiska komplikationer. Den högsta risken för hemorragiska komplikationer var i undergrupperna hos patienter som tidigare hade stroke eller transient ischemisk attack, samt över 75 år och med en kroppsvikt mindre än 60 kg. I detta avseende föreslås att man använder en underhållsdos på 5 mg (i stället för 10 mg) för patienter med kroppsvikt. <60 кг [13].

• Ticagrelor
Till skillnad från ticlopidin och klopidogrel är ticagrelor en cyklopentyltriazolo-pyrimidin och en direkt reversibel antagonist av P2Y₁₂-receptorer. Liksom prasagrel verkar ticagrelor snabbt och är en starkare hämmare av trombocytaggregation än klopidogrel, och medför också en lägre risk för blödning.

Ticagrelor prodrug inte hämmar blodplättar och modermolekylen, medan 30-40% av sin aktivitet ska den metaboliten (AR C124910XX), med deltagande av cytokrom CYP3A4 och CYP3A5. Drogen binder reversibelt den icke-konkurrenskraftiga webbplatsen P2Y₁₂-Receptorn är således en allosterisk regulator för ADP-beroende blodplättsaktivering. Jämfört med klopidogrel associerar ticagrelor en snabbare, stabilare och förutsägbar effekt. Dessutom hämmar ticagrelor adenosinåterupptagning, d.v.s. höjer sin nivå i plasma. Adenosin orsakar sådana effekter som en utvidgning av kranskärlen, minskning av ischemisk och reperfusionsskada, hämning av inflammatoriskt svar av stress, negativa kronotropa effekter och romotropny, minskad glomerulär filtreringshastighet och stimulering av lung C-fibrer som kan orsaka andnöd. Även om dessa effekter återstår att utforskas, kan de bidra till att minska dödligheten hos patienter med ACS som fick ticagrelor (RCT PLATO). Adenosin förklarar också biverkningar av ticagrelor - beats, förhöjt serumkreatinin och dyspné (i 15-22% av patienterna).

Effekten av ticagrelor inträffar inom 30 minuter efter administrering, vid vilken tid mer än 40% blodplättar hämmas. Den maximala effekten utvecklas efter 2 timmar. Halveringstiden för plasmaeliminering är 8-12 timmar, stabil koncentration uppnås inom 2-3 dagar. Eftersom det är en reversibel inhibitor av P2Y₁₂-receptorer, då med avskaffandet av läkemedlet, återställs trombocytfunktionen snabbare än vid användning av tienopyridiner. Den rekommenderade laddningsdosen av ticagrelor är 180 mg en gång och stöder - 90 mg 2 gånger om dagen i munnen.

Verkningsmekanismen för ticagrelor (bindas reversibelt) kräver en annan metod vid behandling av patienter som har utvecklat blödning. Medan patienter som fick acetylsalicylsyra och tienopyridiner transfusioner tillräckliga blodplätts, och dess effekter ticagrelor cirkulerande metaboliten inte kan elimineras på detta sätt [1].

• Kangrelor
Det är en analog av ATP, blockerar reversibelt P2Y-receptorerna.₁₂ blodplätts kräver inte metabolisk aktivering, kännetecknad av en kort eliminering halv-period (3-6 minuter) gör den snabba trombocytaggregationshämmande effekt inom 60 minuter. Det administreras endast intravenöst. I blod defosforyleras kangrelor till en inaktiv nukleosid. Kangrelor infunderas intravenöst för nödbromsning av trombocytaggregation i hjärtinfarkt, PCI, liksom i de fall där det korta effekt krävs, såsom under aortocoronary bypass [1, 9, 12].

• Elinogrel
Kemiskt relaterad till sulfonylureaderivat, reversibel P2Y-antagonist₁₂-receptorer. Behöver inte metabolisk aktivering, lämplig för oral och intravenös administrering. Effekten utvecklas mycket snabbt (inom 20 minuter), toppen plasmakoncentration uppnås efter 4-6 timmar, nästan helt avlägsnad efter 24 timmar. Halveringstiden är cirka 12 timmar. Ungefär 60% av dosen utsöndras i urinen. Eftersom det är ett derivat av sulfonylurea, är det möjligt (men ännu inte studerat) överallergi med andra droger i denna grupp (antidiabetika, diuretika) [12].

b) PAR1-hämmare

Trombin, som bildas under koaguleringskaskaden, är en stark aktivator av blodplättar genom två typer av receptorer aktiverade av proteaser, PAR1 och PAR4. Stimulering av dessa receptorer genom olika signalmolekyler leder till aktiveringen av fosfolipas P och inhibering av adenylatcyklas. PAR-1 är huvudreceptorn på humana blodplättar, den har 10-100 gånger större affinitet för trombin jämfört med PAR-4 och orsakar snabbare cellaktivering. Man tror att det är medierad PAR-1-trombocytaktivering tillhandahåller patologisk trombbildning, medan PAR-4 huvudsakligen är involverad i upprätthållande av normal hemostas. Därför hämmar blocket av PAR-1-blodplättsreceptorer deras trombin-medierade aktivering, men inte trombininducerad aktivering av fibrinogen, det sista steget i koaguleringskaskaden. För närvarande finns 2 sådana antagonister som studeras och appliceras - vorapaxar och atopaxar [7, 8, 11].

• Vorapaksar
Vorapaksar är en syntetisk 3-fenylpyridin, en analog av himbacin. Vid intagning går vorapaxar snabbt in i blodomloppet, har hög biotillgänglighet och lång halveringstid (165-311 h). Woxaxar eliminering sker övervägande med deltagande av lever CYP3A enzymer, endast 5% av vorapaxar utsöndras av njurarna. Vorapaksar under den första veckan av användning kan minska TRAP-medierad trombocytaggregation med 80%. eftersom Den har en lång halveringstid, även efter 4 veckor efter avbrytande av läkemedlet kvarstår blodplättaktiviteten vid 50%. Till skillnad från andra antiplatelet-medel påverkar vorapaxar inte ADP-medierad trombocytaggregation, koagulationsparametrar och blödningstid.

Vorrapaksar är godkänt av FDA för behandling av patienter med hjärtinfarkt och perifera kärlsjukdomar. Läkemedlet är kontraindicerat för stroke patienter, TIA och intrakraniella blödningar, eftersom ökar risken för blödning avsevärt. Dessutom skapar den långa halveringstiden för povaxar problemet med att neutralisera dess antiplateleteffekt (så länge det inte finns någon specifik motgift) [5, 7, 9].

• Atopaxar
Förutom huvudverkan atopaksar orsakar förändringar i expression av stora ytreceptorer, inkluderande glykoprotein Ilb / IIIa, (PECAM) -1, vironektin och trombospondin. Elimineras huvudsakligen genom mag-tarmkanalen, utsöndras 10% av den injicerade substansen av njurarna. Jämfört med vopaksarom det har en mycket kortare period av plasmaeliminering halv -. 22-26 h fas II kliniska prövningar visade atopaksara säkerheten vid doseringar av 50, 100 och 200 mg, och en lägre risk för blödning i jämförelse med acetylsalicylsyra. För närvarande i fas 3 i kliniska prövningar.

Försök görs för att skapa PAR4-antagonister. Läkemedlet, kodnamnet BMS-986120, finns i kliniska prövningar i fas I. I primater demonstrerade den antitrombotisk effekt jämförbar med klopidogrel men utan att påverka hemostas [7].

c) Ilb / IIIa-receptorantagonister

Aktivering av glykoprotein Ilb / IIIa-receptorer är det slutliga allmänna steget av trombocytaggregation. Antagonister av glykoprotein IIb / IIIa-receptorer på grund av den kortvariga blockaden av mål inhiberar bildandet av fibrinbroar mellan blodplättar. Glykoprotein IIb / IIIa-receptorblockerarna kan delas in i stora (abciximab) och små (eptifibatid-, tirofiban) molekyler. Deras mål är det sista steget i trombocytaggregationsvägen, sedan De konkurrerar med von Willebrand-faktor och fibrinogen för bindning till glykoprotein IIb / IIIa-receptorn.

Abciximab är en humaniserad antigenbindande fragment av monoklonala musantikroppar, är en cyklisk heptapeptid eptifibatid konservativ RGD-sekvensen av "arginin-glycin-asparagin" (detta härmar sekvens i fibrinogen), tirofiban har icke-proteinnatur, även härma bindande domän av fibrinogen. Alla droger administreras endast intravenöst, används ofta för patienter med ACS och under PCI. I kliniska studier av patienter c ACS intensifiering trombocytaggregationshämmande terapi på grund intravenösa blockerare Ilb / IIIa glykoprotein-receptorer resulterade i en signifikant (i genomsnitt 21%) minskning av risken för död och icke-fatal trombos associerad med intrakoronara interventioner, i jämförelse med behandling med acetylsalicylsyra, men dessa Resultaten erhölls före införandet av tienopyridinderivat i klinisk praxis. Närvarande, användning av blockerare av glykoprotein Ilb / IIIa-receptom begränsad interventionell behandling av ACS i situationer konjugera med en hög risk för trombos, eller bevarandet av myokardischemi och omöjligheten av DAAT (DAAT standardlägen är lika effektiva).

Förutom inhibering av trombocytaggregation har dessa läkemedel också en antikoagulerande effekt, som manifesteras i en förlängning av koagulationstiden, inhibering av trombinbildning och en minskning av prokoagulant trombocytaktivitet. Mekanismerna för antikoagulerande verkan hos IIb / IIIa-receptorblockerare innefattar att förhindra bindning av protrombin till IIb / IIIa-receptorerna. Abciximab binder också till integrin αvβ3 och αmβ2, men den kliniska signifikansen av denna interaktion är fortfarande oklart.

Möjligheterna för farmakologiska effekter på andra glykoproteiner som reglerar den funktionella aktiviteten av blodplättar studeras aktivt. Flera antagonister av von Willebrand-faktor, kollagenreceptorhämmare, glykoprotein VI och glykoprotein Ib finns i olika stadier av preklinisk utveckling [8, 9, 11].

• Abtsiksimab
Chimära antikroppar bestående av Fab-fragment av musantikroppar mot glykoprotein Ilb / IIIa i komplex med den humana immunoglobulin-konstanta regionen c7E3. Irreversibelt blockerar IIb / IIIa-receptorerna på blodplättar (80% 2 timmar efter infusion i en ven). Violerar bindningen av receptorer aktivatorer för vidhäftning och aggregering - vitronektin, fibronektin, von Willebrand faktor och fibrinogen. Antiplatelet effekten varar i 48 timmar (abciximab deponeras i samband med blodplättar).

Abciximab administreras kontinuerligt i en ven under koronar angioplastik hos män med ACS. Behandlingen är mest effektiv med en hög nivå av troponiner och ligand-CD40-receptorer i blodet. Hos kvinnor stiger nivån av hjärt-troponiner mindre i blodet, därför är den terapeutiska effekten av abciximab mindre uttalad. För säker behandling kontrolleras aktiverad aktiverad partiell tromboplastintid (APTT), hematokrit, troponin, hemoglobin och blodplättnivåer.

Biverkningar abciximab - blödning, bradykardi, hjärtblock, hypotension, illamående, kräkningar, pleurautgjutning, lunginflammation, perifert ödem, anemi, leukocytos, trombocytopeni, allergiska reaktioner (anafylaktisk chock) [9].

• Eptifibatid
Syntetisk cyklisk peptid (6 aminosyror med resten av deaminocystein). Bakgrundsblock IIb / IIIa-receptorer blockeras reversibelt. Aggregation återställs med 50% efter 4 timmar efter att infusionen upphört. Ingen signifikant effekt på protrombintid och aPTT. Kommunikation med plasmaproteiner - 25%. Större delen av visningsminnet i omodifierad form eller som metaboliter, eliminering halv - hälldes 2,5 h eptifibatid i venen som en bolus, följt av infusion under 12-72 h efter infarkt och instabil angina och för förhindrande av trombotisk ocklusion av den påverkade artären. och akuta ischemiska komplikationer av PCI, inklusive intrakoronär stenting. Med introduktionen av eptifibatida möjlig blödning och trombocytopeni [9, 11].

Abciximab och eptifibatid kontraindicerat vid överkänslighet, blödning, cerebrovaskulär sjukdom (inklusive historia), hypertoni, hemorragisk diates, vaskulit, trombocytopeni, omfattande kirurgi och trauma i föregående månad 1,5. Indirekta antikoagulanter avbryts 7 dagar före avsedd infusion av abciximab och eptifibatid. Resistens kan uppstå på grund av IIb / IIIa-receptorpolymorfism. Hos vissa patienter är IIb / IIIa-receptorer belägna i blodplättens cytoplasma och är inte tillgängliga för verkan av abciximab och eptifibatid, men aktiveras av fibrinogen och trombin.

• Tirofiban
Det är ett tyrosinderivat av icke-peptid natur. Effekten av effekten är snabb, liksom dess upphörande. Halveringstiden för plasmaeliminering är ca 2 timmar. Den har hög specificitet för IIb / IIIa-receptorer, men låg affinitet. Utsöndras oförändrat av njurarna. Eptifibatid och tirofiban kombineras med ASA och heparinpreparat [9, 11].

Antagonister Ilb / IIIa för oral (xemilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban) visat sig vara ineffektiva i kliniska prövningar och har en hög risk för trombocytopeni [14].

Tabell 2. Jämförande egenskaper hos glykoprotein IIb / IIIa-receptorblockerare.

II. Blodplättenzyminhibitorer

a) Fosfodiesterashämmare (PDE)

• Dipyridamol
Pyridopyrimidinderivat, antiplatelet och vasodilatorn. Dipyridamol inhiberar trombocytaggregation genom flera mekanismer: hämmar PDE, blockerar återupptaget av adenosin (som verkar på A₂-trombocytreceptorer och aktiverar adenylatcyklas) och hämmar syntesen av tromboxan A2. Och adenosindeaminas hämmande fosfodiesteras III, dimiridamol ökar endogena blodnivåer av trombocytaggregationshämmande medel - adenosin och cAMP stimulerar frisättningen av prostacyklin av endotelceller, hämmar ATP fånga endotel, vilket leder till en ökning av dess innehåll i gränssnittet mellan trombocyter och endotel. Dipyridamol hämmar trombocytadhesionen i större utsträckning än deras aggregering och förlänger varaktigheten av blodplättens cirkulation. Expanderar kransartärer, därför kan patienterna med koronarsyndrom provocera "rånssyndromet". Moderat reducerar systemiskt blodtryck.

Biotillgänglighet - 37-66%, samband med plasmaproteiner - 91-99%. I levern omvandlas dipyridamol till inaktiva glukuronider, elimineras från gallan, 20 procent av dosen är involverad i den enterohepatiska cirkulationen. Halverelimineringsperioden för läkemedlet i den första fasen är 40 minuter, i den andra - ca 10 timmar. Detta gör det möjligt att ta det endast två gånger om dagen (vid användning av modifierad frisättningsform).

Dipyridamol är ordinerat för behandling och förebyggande av ischemiska störningar i hjärncirkulationen, behandling av dyscirculatory encefalopati, förebyggande av arteriell och venös trombos. Läkemedlet används (ibland med warfarin) för förebyggande av postoperativa komplikationer i samband med ersättning av hjärtklaffen och för sekundär förebyggande av stroke.

Den vanligaste biverkningen vid användning av dipyridamol är huvudvärk, mindre ofta - yrsel, hypotoni. Dipyridamol är kontraindicerat vid enskilda intolerans, hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärls ateroskleros, hjärtsvikt, arytmi, hypotension, kronisk obstruktiv lungsjukdom, störningar av lever- och njurfunktionsstörningar med en tendens till blödning [1, 7, 10].

• Pentoxifyllin
Oxygenylderivat av dimetylxantin, en strukturell analog av teobromin. Liksom andra xantiner, inhiberar den fosfodiesteras III, IV och V-isoenzymer och hämmar inaktivering av cAMP.

Ackumuleringen av cAMP åtföljs av vasodilatation, måttlig ökning av hjärtfrekvensen, ökad diurese, minskning av trombocytaggregation och röda blodkroppar. Den viktigaste effekten av pentoxifyllin är förbättringen av deformerbarheten hos röda blodkroppar. Under inverkan av pentoxifyllin aktiveras glykolys i erytrocyter vilket ökar innehållet i elasticitetsfaktorer. Sådana faktorer är difosfoglycerat (reducerar affiniteten hos erytrocytspektrins cytroskeletkomponent till kontraktilproteinaktin) och ATP (hemoglobin binder).

Pentoxifyllin, som förhindrar förlust av kaliumjoner av erytrocyter, ger resistens mot hemolys. Vid behandling av pentoxifyllin uppträder förbättringen av blodets reologiska egenskaper inom 2-4 veckor Denna fördröjda effekt beror på effekten av läkemedlet inte på de cirkulerande röda blodkropparna, utan på cellerna av erytropoiesen i benmärgen.

Pentoxifyllin absorberas väl från tarmarna. Den maximala koncentrationen i blodet registreras efter 2-3 timmar. Sju pentoxifyllinmetaboliter bildas i levern, varav två har en antiaggregant effekt. Metaboliter utsöndras i urinen. Halveringstiden för pentoxifyllin är 1 timme [1]. Den huvudsakliga användningen av pentoxifyllin är behandling av sjukdomar i perifera artärer, primärt intermittent claudication. När det gäller effektivitet är pentoxifyllin signifikant sämre än Cilostazol, därför används den vid intolerans mot den senare [4].

Biverkningar av pentoxifyllin vid oral behandling: aptitlöshet, illamående, diarré, yrsel, ansiktssvullnad, hjärtklappning, takykardi, sömnighet eller sömnlöshet, hudallergiska reaktioner. Med intra-arteriell och intravenös infusion minskar pentoxifyllin blodtrycket. I stora doser kan det orsaka blödning. Pentoxifyllin är kontraindicerat för blödning, blödning i hjärnan och näthinnan, hjärtinfarkt, instabil angina, hjärnans ateroskleros.

Dipyridamol är ett otillräckligt studerat läkemedel. Den vasodilaterande effekten av dipyridamol är mer uttalad i intakta celler, eftersom den direkt beror på responsen på adenosin, vars upptagning hämmas av dipyridamol.

CRP, C-reaktivt protein; MCP-1, monocyt chemoattarget protein 1; NF-KB, kärnfaktor KB; sCD40L, löslig trombocytligand CD40; vWF, von Vllebrand faktor.

• Cilostazol
Selektiv PDE3-hämmare. En ökning av nivån av cAMP ökar aktiviteten hos PKA, vilken indirekt hämmar trombocytaggregering. PKA förhindrar också aktiveringen av myosinlätta kedjor, vilket ger en vasodilatoreffekt. Dessutom hämmar en ökning av nivån av cAMP inträdet av kalcium i celler, deras migrering, proliferation och syntes av den extracellulära matrisen. Det har antiplatelet, vasodilatorn och antimitogena effekter (hämmar spridningen av vaskulär MMC). Undertrycker blodplättaggregation starkare än ticlopidin och aspirin.

Doseringar av Cilostazol 50 och 100 mg. Långsamt absorberad i tarmarna når en topp plasmakoncentration på 2-4 timmar. Binds aktivt till albumin (95%). Ta 30 minuter före måltid eller 2 timmar efter. Den maximala antiplateleteffekten utvecklas efter 3-6 timmar. Metaboliserad av levercykromer CYP3A4 och CYP2C19. Metaboliter elimineras av njurarna, eliminationshalveringstiden är 11-13 timmar. När njursjukdom inte kräver dosjustering.
Godkänd av FDA för behandling av intermittent claudication, dess användning i stroke och PCI studeras.

Biverkningar av cytostasol - symtom i mag-tarmkanalen, hudutslag, huvudvärk - förekommer hos 15% av patienterna, vilket kan få dem att sluta ta läkemedlet. Cilostazol ökar inte risken för blödning och dödlighet. Som i fallet med dipyridamol leder vasodilat till hypotension och takykardi [9, 10].

• Trifluzal
COX-1-hämmare och PDE. Har visat liknande aspirin effekt vid förebyggande av kärlhändelser hos patienter med hjärtinfarkt och stroke. Drogen studeras fortfarande [7].

b) cyklo-oxygenasinhibitorer (COX)

• Aspirin
Aspirin (acetylsalicylsyra, ASA) är det mest populära antiplatelet ämnet förskrivet för förebyggande av hjärt-kärlsjukdomar. I över 50 år till denna dag, är det fortfarande grunden för antiplatelet terapi. Den största fördelen med drogen är låg kostnad.

Verkningsmekanism
Tromboxan A2 (TxA2) är ett starkt pro-agent och syntetiseras med deltagandet av enzymet cyklooxygenas (COX). Aspirin blockerar irreversibelt och indiscriminately COX, ett nyckelenzym i syntesen av prostaglandiner och TxA2, som acetylerar serinrest i katalytisk region av COX [10].

I kroppen finns det två huvudisoformer av COX (bildad som ett resultat av alternativ splicing) - COX-1 och COX-2 [7]. Acetylering sker vid positionen av serin 529 i COX-1 och serin 516 i COX-2.

COX-1 är en konstitutiv form och ansvarar för de fysiologiskt viktiga funktionerna för prostaglandiner (reglering av glatt muskelton, utsöndring av slem i magen, trombocytaggregation).
COX-2 är en inducerbar isoform som börjar arbeta aktivt i processer som inflammation. För övrigt är alla icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel blockatorer av COX, och selektiv COG-2-inhibering är önskvärd för dem.

COX-1 trombocyt utför en viktig funktion av syntesen av kraftfull proagregant - tromboxan A2 (genom prekursorprostaglandin H2). Därför kommer hämning av COX-1 att ge lämplig terapeutisk (i fallet med trombocytsaspirin) och biverkningar. I sin tur syntetiserar endotelet PG I2 - en process som är mindre känslig för aspirin och huvudsakligen utförs av COX-2. Låga doser av aspirin inhiberar selektivt COX-1, vilket ger en blodplättseffekt, medan höga doser hämmar COX-1 och COX-2, vilket ger antiinflammatoriska och analgetiska effekter. Därför har små doser av aspirin en begränsad effekt på PG2-beroende funktioner, såsom reglering av blodtryck, njurefunktion och interaktion med diuretika och ACE-hämmare. En daglig dos på 30 mg aspirin är tillräcklig för att framgångsrikt undertrycka syntesen av TxA2 i 1 vecka [1, 2, 10, 12].

Minskningen i syntesen av tromboxan A2 sker gradvis, eftersom enzymet blockeras i alla blodplättar. Genom minskning av syntesen av tromboxan A2 reduceras aktiveringen av tromboxan A-receptorer.₂ och prostanoida blodplättsreceptorer. Den maximala effekten uppnås vid användning av aspirin i en dos av 75-100 mg, en ytterligare ökning av dosen leder inte till en ökning av effekten. Eftersom aspirin endast blockerar COX elimineras inte blodplättsaktivering med ADP och trombin [8].

Den terapeutiska effekten av aspirin tillhandahålls inte enbart genom att hämma syntesen av tromboxan A₂ i blodplättar, men också av dess andra egenskaper - en minskning av syntesen av proinflammatoriska cytokiner, ROS och tillväxtfaktorer, ökad fibrinolys och inhibering av koagulering. Dessa effekter är dosberoende [12, 13].

Aspirin absorberas snabbt genom passiv diffusion i mag-tarmkanalen. Biotillgängligheten är 45-50% och förblir på denna nivå även vid upprepat intag, men det är märkbart mindre i doseringsformer med ett skal som löser upp i tarmarna. Maximal plasmakoncentration sker efter 30 minuter (och efter 4 timmar i Lek. Former med skal). Eftersom ASA blockerar enzymet irreversibelt, tillåter det dig att ta det en gång om dagen, trots den snabba halveringsperioden (15-20 minuter). Återställande av trombocytfunktionen efter att acetylsalicylsyra har avdraget är direkt relaterad till blodkroppens livslängd i blodet (eftersom acetylen blockerar enzymet irreversibelt). Dagligen genererar megakaryocyter cirka 10-12% av nya blodplättar, så praktiskt taget kan den initiala nivån av hemostas återhämta sig inom 2-3 dagar efter den sista dosen av aspirin hos patienter med normal CMC-funktion, även om denna tid kan variera. Den snabba omsättningsgraden för blodplättar uppträder vid vissa pro-inflammatoriska tillstånd (såsom ACS och diabetes), vilket i synnerhet kan förklara fenomenet aspirinresistens. Detta kan motverkas genom att ta aspirin 2 gånger om dagen istället för en gång om dagen, även om det ännu inte har visat sig om denna strategi faktiskt kan förbättra responsen på aspirin hos patienter med diabetes [12].

Biverkningar
Gastrointestinal blödning är huvudverkan av aspirin, även om denna risk kan minskas genom att ta IPP. Det finns ett problem med aspirinresistens hos vissa patienter [10, 13].

interaktion
Samtidig utnämning tillsammans med andra NSAIDs (ibuprofen, naproxen) kan minska effekten av aspirin på grund av konkurrens om bindning till det aktiva centrumet för COX-1 [10].

Klinisk effekt
Den långsiktiga effekten av aspirin vid förebyggande av kardiovaskulära sjukdomar hos patienter med hög aterotrombotisk risk har studerats väl.

Aspirin minskar risken för kardiovaskulära händelser med 22%, inklusive dödlighet. Med ACS är aspirin en förstahandsbehandling, vilket minskar mortaliteten med 23% i 5 veckor. Dessutom har aspirin en sekundär profylax av MI, vilket minskar den relativa risken för MI med 25% [11]. Patienter med ACS rekommenderas att tugga 150-325 mg aspirin för snabbare effektpåverkan. Det finns ingen skillnad mellan effekten av låga och höga doser av aspirin hos patienter som genomgår ACS, men låga doser (80-100 mg) orsakar blödning mycket mindre ofta. Aspirin kan också administreras intravenöst i små doser om tillstånd erhålls för en sådan administreringsväg [12].

Kliniska studier har visat en signifikant förbättring av prognosen hos patienter med stabil ischemisk hjärtsjukdom (IHD) vid behandling av aspirin jämfört med placebo, minskad mortalitet och risk för MI hos patienter med instabil angina, dödlighet från vaskulära komplikationer vid akut MI. Effektiviteten hos små (från 75 till 150 mg per dag) doser av ASA för primär och sekundär förebyggande av aterotrombotiska komplikationer bekräftades.

Aspirin har hittills varit det första valet antiplatelet medel vid behandling av patienter med stabil kranskärlssjukdom och en obligatorisk komponent av dubbelt antiplatelet terapi (DAT) vid akuta kranskärlssyndrom (ACS) och efter plaster och stentning av kranskärlssåren. Men mot bakgrund av användningen av ASK kvarstår en hög kvarvarande risk för intraarteriell trombos på grund av eventuellt motstånd mot aspirin, liksom överdriven trombocytaktivitet, som upprätthålls oberoende av TXA₂ mekanismer [2].

Låga doser av aspirin i kombination med P2Y-blockerare₁₂-receptorer utgör grunden för antiplatelet terapi för ACS och ACS / PCI [6]. Antiplatelet terapi minskar även kardiovaskulära händelser hos patienter med MI (med 25-30%). Effektens storlek är ungefär densamma för doser från 50 mg till 1500 mg, medan toxicitet (till exempel en ökad risk för gastrointestinal blödning) är dosberoende.

Aspirin (50-350 mg per dag) rekommenderas av de amerikanska stroke-riktlinjerna som en första åtgärd för sekundär förebyggande av ischemisk stroke och TIA (rekommendationsklass IA). Det är också möjligt att kombinera aspirin med dipyridamol (200 mg per dag) som ett alternativ (klass IB) [5].

Tromboxan En receptorantagonister₂.

Med tanke på att aspirin endast hämmar TxA-syntesen₂, Andra varianter av aktivering av tromboxanreceptorerna förblir sådana föreningar som endoperoxider, prostanoider och isoprostaner, vilka syntetiseras genom COX-oberoende vägar. Baserat på detta skulle hämning av tromboxanreceptorer direkt på blodplättar vara en mer fördelaktig strategi. En annan fördel med TR-receptorblockerare kommer att bevara funktionen av COX-2 i endoteliocyter, varigenom prostacyklinproduktionen inte kommer att störas [13].

Under senare år har flera tromboxanreceptorantagonister utvecklats: GR 32191, BMS-180291 (ipetroban), BM 13177 (sulotroban), S-18886 (terutroban), Bay U3405 (ramatroban), BM13505 (daltroban) och TR-receptorblockerare, Dessutom hämmar TxA₂-syntas (picotamid, chaingrel och EV-077). Trots goda resultat i studier av de initiala faserna har TR-receptorantagonister inte varit effektiva nog i större studier. Den antitrombotiska, kardioprotektiva och antiaterogena aktiviteten hos dessa substanser, som demonstrerats i experimentet, har inte bekräftats i kliniska studier [2]. Så, ingen av inhibitorerna av TR-receptorer visade sig vara effektivare än aspirin vid primär och sekundär förebyggande av kardiovaskulära sjukdomar.

Terutroban är en reversibel selektiv hämmare av TxA-receptorer₂ - hos laboratoriedjur orsakade en dosberoende ökning av tidpunkten för bildandet av en trombos, men detta ledde inte till en minskning av området för hjärtinfarkt i ischemi-perfusionsmodellen. Kliniska fördelar med teterroban i effekt eller säkerhet (ökad risk för blödning) jämfört med aspirinbehandling misslyckades också att visa. Två nya hämmare av tromboxanreceptorer (Z-335 och BM-573) finns i olika stadier av preklinisk studie, och utsikterna för deras kliniska användning är fortfarande okända [2, 5, 7].

Picotamid var också ett lovande läkemedel, det minskade mortaliteten hos patienter med diabetes och sjukdomar i periferartärerna i 2 år utan att öka risken för blödning.

Ridogrel var inte mer effektivt än aspirin i ACS och MI. EV-077 visade en markant minskning av trombocytaktiviteten hos friska frivilliga och diabetiker, det är nu i kliniska prövningar i fas 2 [8].

Dual antiplatelet terapi (DAT eller DAAT, dubbel antiplatelet terapi DAPT)

Idag finns det vissa kliniska situationer som kännetecknas av hög risk för trombotiska komplikationer och kräver användning av en kombination av antiplatelet läkemedel, med kombinationen av ASA och läkemedel av P2Y-receptorantagonistgruppen som har störst bevis.₁₂ (klopidogrel, ticagrelor, prasugrel, etc.). Denna kombination var särskilt effektiv hos patienter med akut koronarsyndrom, såväl som hos patienter som genomgår perkutan koronar ingrepp. Bland alla möjliga alternativ i klinisk praxis används kombinationen av ASA och klopidogrel ofta som de mest studerade och tillgängliga. Användningen av denna speciella kombination är indikerad av termen "dubbel antiplateletterapi", som idag utgör grunden för behandlingen av patienter med ACS och de som genomgår PCI.

Ett stort antal test har visat att kombinationen av aspirin med antagonisten P2Y₁₂-receptorn har en mer uttalad anti-blodplättseffekt än aspirin. Detta ledde till den massiva användningen av klopidogrel. Dessutom används prasagrel och ticagrelor i DAT, de har en större effekt, om än en högre risk för blödning. Den kliniska nyttan av glykoprotein IIb / IIIa-receptorblockerare i denna kombination är tvivelaktig, och de används mer som ett hjälpmedel för akutterapi och för PCI. I kombination med aspirin har vorapaxar visat sin effektivitet, men dess användning är begränsad på grund av en allvarlig ökning av risken för blödning [11]

Moderna internationella riktlinjer rekommenderar att man lägger till protonpumpshämmare (PPI) till DAN, vilket minskar den hemorragiska risken hos patienter med blödningshistoria från det övre GI-området. Förberedelser av denna grupp är också nödvändiga för personer med flera riskfaktorer för utveckling av blödning i mag-tarmkanalen som behöver behandling mot blodplättar. Resultaten av en nyligen publicerad meta-analys av observationsstudier och data från en särskild analys av randomiserade kontrollerade studier tyder på att IPP minskar risken för blödning med 41% och risken för dödsfall med 18% jämfört med bristen på droger i denna grupp.

PPI kan dock påverka svårigheten av antiplateleteffekten av klopidogrel, vilket minskar bildningen av dess aktiva metabolit. FDA och EMA utfärdat varningar angående potentiella kliniska effekter av PPI och deras farmakokinetiska interaktioner. Majoriteten av patienterna som ingår i metaanalysen tog omeprazol, den mest potenta hämmaren av CYP2C19 bland IPP [10].

Lägga till ett tredje läkemedel
Trots den uttalade antiaggreganta effekten av DAT, fortsätter ischemisk organskada att utvecklas hos vissa patienter, vilket gör det nödvändigt att blockera andra sätt för trombocytaktivering. Den viktigaste föreningen för trombocytaktivering är trombin. Det är viktigt att trombinhalterna förblir förhöjda efter ACS, och därmed blockerar effekten av trombin en viktig strategi för att minska kardiovaskulära händelser hos patienter som får DAT. Det finns två tillvägagångssätt: indirekt modulering av effekterna av trombin genom blocket av PAR-1-receptorer och direkt inhibering av trombin eller trombin och andra faktorer över koaguleringskaskaden. Indirekta trombinhämmare har använts under lång tid. från tiden med vitamin K-antagonister, vilka trots sin uppenbara effekt har ett antal signifikanta nackdelar. Framväxten av NAOK har andat nytt liv i denna riktning, i synnerhet i vissa situationer är kombinationer av DAT och rivaroxaban möjliga [8].

Tabell 3. Rekommendationer ESC 2017 för DAPT.

Läs mer om DAT i den senaste ESC-guiden [15].

Förebyggande och behandling av blödning

En nyckelstrategi för att förebygga blödning är individualiserad terapi, som innefattar en bedömning av riskfaktorerna för blödning, åtkomstväg, doseringsval, användning av IPP och rätt val av P2Y-hämmare₁₂-receptorer [15].

På grund av uttalade och övertygande antiplatelet effekter av P2Y-hämmare₁₂-receptorer föreslås alltmer för att stoppa användningen av aspirin efter den akuta fasen av sjukdomen och fortsätter att använda endast prasugrel eller ticagrelor som monoterapi. Effektiviteten av P2Y-blockerare₁₂-receptorer vid sekundär förebyggande av ischemiska händelser var högre aspirin, även om det var lägre än kombinationen [8].

Den gemensamma användningen av fibrinolytika och aspirin diskuteras. Denna kombination ökar inte risken för trombos och förhindrar blödning under operationer hos patienter med hög risk för blödning. Med svår blödning och ineffektivitet av traditionella åtgärder kan rekombinant faktor VII användas, även om det kan leda till ökad risk för blodproppar, särskilt hos patienter med kärlsjukdomar [10].

Övervaka antiplatelet terapi

En viktig fråga är behovet av att övervaka patienter som tar antiplatelet. Detta kan vara användbart för att justera dosen av trombocyter och minska risken för komplikationer. För att bedöma effektiviteten och säkerheten hos antiplatelet terapi som utförs, är användningen av olika metoder föreslagna, följande är de vanligaste:

• bestämning av trombocytaggregation med den optiska metoden enligt Född i närvaro av agonister - ADP och arakidonsyra;
• "Snabba" test på sängen: PFA-100-systemet (Platelet Function Analyzer), VerifyNow, Plateletworks;
• bestämning av stabil metabolit TXA₂ -11-dehydrotromboxan B2 i urinen.

Enligt moderna kliniska rekommendationer och konsensus av specialister kan test av PAF (trombocytaggregationsförmåga) rekommenderas hos patienter som får DAT i ett antal kliniska situationer. Emellertid är frågan om möjligheten, nödvändigheten och effektiviteten av PAF-kontroll i alla, utan undantag, personer som tar emot blodplättsterapi fortfarande en fråga om studier.
Optisk aggregometri är fortfarande "guldstandarden" av FAT-beräkningar, trots komplexiteten, kostnaden och bristen på reproducerbarhet mellan olika operatörer och reagenser. Denna metod används för att utvärdera effekten av ASC, P2Y-blockerare.₁₂ GP IIb / IIIa-receptor och inhibitorreceptorer.

OA-metoden är baserad på in vitro-stimulering av trombocytaktivering i närvaro av agonistaggregation (ADP, arakidonsyra, kollagen, adrenalin). Blodplättaktivering leder till bildandet av trombocytaggregat och en ökning i transmittansen av plasmaprovet, som uppskattas med en fotospektrometer. Skaparna av moderna kommersiella aggregat gör försök att övervinna nackdelarna med denna metod. PAF-undersökningsmetoder kan användas för att identifiera patienter med hög risk, men deras användning för att personifiera antiplateletterapi kräver ytterligare studier, inklusive i storskaliga studier [15]. Ett antal "snabbt" (exakta) PAF-estimat som är jämförbara med avseende på optisk aggregering (OA) har utvecklats och är tillgängliga för användning (t ex nivån av blodplättsinhibering bestämd av OA korrelerad med de erhållna resultaten med VerifyNow P2Y₁₂) och flödescytometri, och bland dem själva. Mycket mer detaljerad om kontrollen av antiplatelet terapi vid källa 3.