Heparinmekanism

Historisk bakgrund. År 1916 hade medicinsk student MacLean, som studerade naturen av eterlösliga prokoagulanter, haft tur att upptäcka ett fosfolipidantikoaguleringsmedel. Kort därefter upptäckte Gowell, i vars laboratorium MacLane arbetade, en vattenlöslig glykosaminoglykan, som namngavs för sitt höga heparininnehåll i levern (Jaques, 1978). Det framgångsrika förebyggandet av heparinkoagulation in vitro ledde senare till dess användning för behandling av venös trombos.

Kemiska egenskaper och verkningsmekanism

Heparin är en glykosaminoglykan som ingår i mastcellsgranuler. Under syntesen från olika UDP-sockerarter bildas en polymer som består av alternerande rester av D-glukuronsyra och N-acetylglukosamin (Bourin och Lindahl, 1993). Ca 10- 15 av glykosaminoglykankedjor (200-300 monosackarider vardera) är fästa till proteindelen av molekylen, som bildar proteoglykan med en molekylvikt av 750 000-1 000 000. Därefter modifieringen av glykosaminoglykankedjor: N-deacetyleringen och N-cylfatirovanie glukosaminrester epimerisering D-glukuronsyra till L-iduron, O-sulfatering av rester av dessa syror i position 2, O-sulfatering av glukosaminrester i positionerna 3 och 6 (fig 55.2). Eftersom dessa reaktioner inte påverkar alla monosackarider är strukturen hos de resulterande molekylerna väldigt olika. Glykosaminoglykan kedja av heparin, överföras till de mastcellgranulat i flera timmar p-glukuronidas spjälkas till fragment med molekylvikt 5000-30 000 (i genomsnitt ca 12 000, dvs 40 monosackarider).

Relaterade glykosaminoglykaner

Heparansulfat är närvarande på cellmembranet hos de flesta eukaryota celler och i den extracellulära matrisen. Det syntetiseras från samma disackarid upprepningssekvenser att heparin (D-glukuronsyra och N-acetylglukosamin), men genomgår en mindre modifieringar och därför innehåller flera D-glukuronsyra och N-acetylglukosamin och mindre sulfatgrupper. Heparansulfat har också antikoagulerande egenskaper in vitro, men i mycket högre koncentrationer.

Dermatansulfat är en polymer av L-iduronsyra och N-acetylgalaktosamin med varierande grad av O-sulfate L-iduronsyra i 2-positionen och m-laktos vid positionerna 4 och 6. Såsom heparansulfat, är dermatansulfat närvarande på cellmembranet och in i den extracellulära matrisen och har in vitro antikoaguleringsegenskaper.

källor

Heparin är vanligen härlett från nötkreatur eller svampmuskulaturens slemhinnor. Sådana preparat kan innehålla en liten blandning av andra glykosaminoglykaner. Även om sammansättningen av hepariner med olika produktion är något annorlunda, är deras biologiska aktivitet ungefär densamma (cirka 150 enheter / mg). 1 enhet tas som mängden heparin som förhindrar koagulering av 1 ml citratfårplasma inom en timme efter tillsats av 0,2 ml 1% CaCl2.

Hepariner med låg molekylvikt med en molekylvikt av 1000-10 000 (4500 i genomsnitt, det vill säga 15 monosackarider) erhålles från en konventionell beredning genom gelfiltrering, utfällning med etanol eller partiell depolymerisation med salpetersyra och andra reagens. Hepariner med låg molekylvikt skiljer sig från normala och från varandra i farmakokinetiska egenskaper och verkningsmekanism (se nedan). Deras aktivitet bestämmes vanligtvis av hämning av faktor Xa.

Fysiologisk roll

Heparin finns i vävnaderna inuti mastcellerna. Det är uppenbarligen nödvändigt att lagra histamin och vissa proteaser inuti granulerna av dessa celler (Humphries et al., 1999; Forsberg et al., 1999). En gång ur mastceller, fångas heparin snabbt och förstörs av makrofager. Det är inte möjligt att identifiera det hos friska människor i plasma. Hos patienter med systemisk mastocytos med massiv mastcells degranulering föreligger emellertid ibland en liten förlängning av APTT, antagligen associerad med frisättningen av heparin in i blodomloppet.

Heparansulfatmolekyler på ytan av endotelceller och i den extracellulära matrisen i subendotelialskiktet interagerar med antitrombin III, vilket förhindrar trombos. I maligna neoplasmer observeras blödning ibland, orsakad av ingreppet av heparansulfat eller dermatansulfat i blodomloppet (förmodligen under tumörsönderfall).

Verkningsmekanism

1939, Brinkhaus et al. fann att den antikoagulerande effekten av heparin medieras av en av plasmakomponenterna och kallade den heparinkofaktorn. Trettio år senare visade det sig att det är antitrombin III, ett plasmaprotein som snabbt inaktiverar trombin i närvaro av heparin (Olson och Bjork, 1992). Antitrombin III är en glykosylerad enkelsträngad polypeptid med en molekylvikt av ca 58 000, homolog med familjen serpiner (spin-yaroterashämmare), i synnerhet agantitrypsin. Antitrombin III syntetiseras i levern, dess serumkoncentration är 2,6 μmol / L. Det är aktivt mot interna och allmänna koagulationsfaktorer (i synnerhet 1Xa, Xa och trombin), men har liten effekt på Vila. Mekanismen för den inhiberande effekten av antitrombin III är som följer. Dessa koagulationsfaktorer, som nämnts ovan, är proteaser. Antitrombin III spelar rollen för substratet: de aktiva koagulationsfaktorerna attackerar ett specifikt peptidbindning mellan arginin och serin i det reaktiva centrumet av molekylen. Uppdelningen av denna bindning sker emellertid inte, och ett stabilt komplex av koagulationsfaktor och antitrombin III bildas i ett ekvimolärt förhållande. Som ett resultat förlorar koagulationsfaktorn proteolytisk aktivitet.

Heparin accelererar interaktionen mellan antitrombin III och trombin mer än 1000 gånger på grund av det faktum att den tjänar som en matris som binder båda proteinerna. Heparinbindning ändrar också konformationen av antitrombin III, vilket gör sitt reaktiva centrum mer tillgängligt för trombin (Jin et al., 1997). Efter bildandet av trombin-antitrombin III-komplexet frisätts heparinmolekylen. Den del av heparinmolekylen som är ansvarig för bindning till antitrombin III är pentasackaridsekvensen innehållande glukosaminresten, O-sulfaterad i position 3 (fig 55.2). Denna struktur finns i cirka 30% heparinmolekyler och, mindre vanligt, i heparansulfat. Andra glykosaminoglykaner (dermatansulfat, kondroitinsulfater) saknar denna struktur och kan inte aktivera antitrombin III. Hepariner med en molekylvikt mindre än 5 400 (innehållande mindre än 18 monosackarider) kan inte binda antitrombin III och trombin samtidigt och därför accelererar inte inaktiveringen av den senare. Samtidigt som visas i fig. 55.2 pentasackarid katalyserar inhiberingen av faktor Xa genom antitrombin III (uppenbarligen är endast konformationsförändringar av antitrombin III tillräckliga för detta). Detta förklarar antikoagulerande verkan av hepariner med låg molekylvikt, varav de flesta molekyler är för korta för att binda trombin.

Således accelererar heparin inaktiveringen av faktor Xa och yumbin först efter frisättningen från bindningsställena. Blodplättfaktor 4, som frigörs från a-granulat under blodplättsaggregering, förhindrar bindning av antitrombin III till heparin och heparansulfat, vilket bidrar till bildandet av en blodpropp vid koagulationsstället.

När koncentrationen av heparin eller dermatansulfat än 5 enheter / ml av den hämmande effekten på trombin förmedlade övervägande heparinkofaktor P. Heparin främjar också inhibering av trombinaktivitet antiaktivatorom ett plasminogen, protein C-inhibitor, och proteas nexin-1-aktivitet och inhibitor av faktor Xa extrinsic koagulation mekanism. Koncentrationen av de fyra sista hämmarna i plasma är mer än 100 gånger mindre än koncentrationen av antitrombin III. In / i introduktionen av heparin ökar koncentrationen av inhibitorn av den externa mekanismen för koagulering flera gånger (möjligen orsakar frisättning från bindningsställena på endotelet).

Andra egenskaper hos heparin

Höga doser heparin kan förlänga blödningstiden och störa trombocytaggregation. Det är inte klart huruvida bidraget från antiplateleteffekten av heparin till den blödning som orsakas av den är stor. Heparin lyser den chylous-plasma som orsakar lipoproteinlipas, som delar triglycerider i fettsyror och glycerin in i blodomloppet. Detta fenomen observeras även med låga koncentrationer av heparin, otillräcklig för manifestation av antikoagulant verkan. Efter avbrytande av läkemedlet är ricochet hyperlipoproteinemi möjlig.

Heparin hämmar tillväxten av många celler i odlingen, inklusive endotel- och vaskulära glattmuskelceller, såväl som renala mesangialceller. Vid djurförsök hindrade han proliferationen av vaskulära glattmuskelceller efter skada på carotidendotelet. Denna verkan av heparin är inte på något sätt kopplad till dess antikoagulerande aktivitet (Wright et al., 1989).

Sura och basala fibroblasttillväxtfaktorer har en hög affinitet för heparin. Dessa faktorer stimulerar tillväxten av glattmuskel, endotel och andra mesenkymala celler, såväl som angiogenes. Heparin i sig hämmar tillväxten av kapillär endotelceller, samtidigt som effekten av sur fibroblasttillväxtfaktor på dessa celler förstärks (Sudhalteretal., 1989). Denna åtgärd beror inte på dess antikoagulerande aktivitet, utan på storleken och graden av sulfering av heparinmolekyler. Heparansulfat på ytan av mesenkymala celler är låg affinitet bindningsställe för basisk fibroblasttillväxtfaktor, och extracellulära matrisen stabiliserar faktor och verkar som en depå från vilken basisk fibroblasttillväxtfaktor frisätts under inverkan geparinsulfatliazy eller överskott av heparin. Vidare, det, som heparin, krävs för biologisk aktivitet av basisk fibroblasttillväxtfaktor, främja dess bindning med hög affinitet receptortyrosinkinasaktivitet med sin egen (Yayon et al., 1991).

ansökan

Heparin börjar agera snabbt, vilket möjliggör användning vid venös trombos och lungemboli. Behandlingstiden är vanligtvis 4-5 dagar. Omedelbart utsedda och indirekta antikoagulantia inuti, som vid tidpunkten för uppsägningen av heparin börjar fungera i full kraft (se nedan). Med trombos och emboli, återkommande på grund av konventionell behandling med indirekta antikoagulanter (till exempel med Trusso syndrom) utförs långvarig heparinbehandling. Heparin används också: med instabil angina och myokardinfarkt; med ballongkoronär angioplastik och stentplacering; under operationer som kräver extrakorporeal cirkulation; hos vissa patienter med DIC-syndrom. Lågdoser av heparin hindrar framgångsrikt venös trombos och lungemboli hos riskerade patienter (till exempel efter operation på ben och leder). Nyligen har detaljerade riktlinjer utvecklats för användning av heparin (Proceedings of the 5th Consensus Conference of American College of Physics on Antithrombotic Therapy, 1998).

Den första FDA-godkända indikationen för användning av hepariner med låg molekylvikt var förebyggandet av venös trombos och PE. Nyligen har deras effekt visats vid venös trombos, lungemboli och instabil angina (Hirsh et al., 1998a). Deras huvudsakliga fördel jämfört med konventionellt heparin är en mer förutsägbar farmakokinetik, vilket gör att de kan ordineras s / c utan laboratoriekontroll (se nedan). Detta gör det möjligt att behandla många patienter hemma. Dessutom är behandling med lågmolekylära hepariner mindre komplicerad av heparin trombocytopeni och uppenbarligen osteoporos och blödning.

Till skillnad från warfarin passerar heparin inte genom placentan och orsakar inte missbildningar, vilket gör att det kan ges till gravida kvinnor. Heparin ökar inte perinatal mortalitet och risken för förlossning (Ginsberg et al., 1989a, b). För att minska risken för blödning efter halsen är det önskvärt att avbryta heparin en dag före leverans. Användningen av hepariner med låg molekylvikt hos gravida kvinnor är inte väl förstådd.

farmakokinetik

Heparin absorberas inte från mag-tarmkanalen, och därför injiceras det ej eller vid iv-infusion. När en introduktion av läkemedlet börjar agera omedelbart. Tvärtom, när s / c administrering, dess biotillgänglighet kan variera kraftigt, och effekten manifesteras endast efter 1-2 timmar. Biotillgängligheten av hepariner med låg molekylvikt är ungefär densamma.

T1 / 2 heparin är dosberoende. Med på / i introduktionen av en dos på 100, 400 och 800 enheter / kg av dess antikoagulerande aktivitet minskas med hälften 1, 2,5 och 5 timmar (bilaga II). Heparinförstöring sker huvudsakligen i makrofager; en liten del av läkemedlet utsöndras oförändrat i urinen. T1 / 2-heparin kan förkortas något med lungemboli och förlängas i terminalstadierna av levercirros och CRF. Hepariner med låg molekylvikt är T1 / 2 något mer.

Dos- och laboratoriekontroll

Standarddoser av heparin administreras vanligen genom intravenös infusion. Behandling av venös trombos och lungemboli börjar med introduktionen av 5000 enheter heparinstråle med efterföljande infusion med en hastighet av 1200-1600 enheter / h. Behandlingen övervakas genom att bestämma APTT. En terapeutisk dos av heparin anses vara en dos som motsvarar en plasma-heparinkoncentration av 0,3-0,7 U / ml, bestämd från anti-Xa-aktivitet (Hirsh et al., 1998a). APTT-värden som motsvarar dessa koncentrationer av heparin beror på utrustning och reagenser som används. Normalt anses det vara tillräckligt att förlänga APTT med 1,7-2,5 gånger, men vissa uppsättningar för att bestämma APTT överstiger denna indikator, vilket resulterar i administrering av otillräckliga doser av heparin. Införandet av otillräckliga doser på den första dagen ökar risken för upprepad trombos och emboli. APTT bestäms före behandling och därefter var 6: e timme; Enligt dessa data justeras dosen med användning av nomogram (Raschke et al., 1993). När dosen är klar kan övervakningen utföras 1 gång per dag.

Förebyggande av blodkoagulering vid kardiopulmonell bypass kräver mycket stora doser heparin. Samtidigt är APTT så långvarig att det blir icke-informativt, därför används andra test (till exempel aktiverad koagulationstid) för att styra behandlingen.

Vid behov kan långvarig behandling med antikoagulantia i en situation där warfarin kontraindiceras (till exempel under graviditeten) administreras subkutant. Med en daglig dos på cirka 35 000 enheter (i 2-3 doser) förlängs APTTV, som bestäms i intervallet mellan injektioner, vanligen 1,5 gånger. Efter dosval är det vanligtvis inte nödvändigt med ytterligare övervakning.

Små doser heparin är profylaktiskt föreskrivna för patienter med en tendens till djup venetrombos och PE. Rekommenderad behandling: 5 000 enheter ej, 2-3 gånger om dagen. Eftersom APTT inte förlängs är laboratoriekontroll inte nödvändigt.

Hepariner med låg molekylvikt (enoxaparin, dalteparin, ardeparin, nadroparin, reviparin, tinzaparin, endast de tre första används i USA idag) är mycket olika i kompositionen. Jämförbar anti-XA-aktivitet hos två läkemedel garanterar inte deras identiska antitrombotiska verkningar. Hepariner med låg molekylvikt injicerades s / c 1-2 gånger om dagen. Eftersom de nästan inte har någon effekt på blodkoagulationshastigheten behövs vanligen inte laboratorieövervakning. I terminalsteget av CRF T, / 2 av lågmolekylära hepariner förlängs, vilket kräver kontroll av anti-Xa-aktivitet. Specifika instruktioner om användning av specifika läkemedel finns i instruktionerna som bifogas dem.

Heparinresistens

Doserna av heparin som behövs för att förlänga APTT beror på plasmaheparinbindande proteiner (till exempel ett histidinrikt glykoprotein, vitronektin och trombocytfaktor 4) som på ett konkurrenskraftigt sätt inhiberar interaktionen mellan heparin och antitrombin Ill. Ibland förlänger även mycket stora doser heparin (mer än 50 000 enheter / dag) APTT. Koncentrationen av heparin i plasma, uppmätt med andra metoder (t ex med användning av titrering av protaminsulfat eller anti-Xa-aktivitet) förblir formellt terapeutisk. Några av dessa ballast-APTTs förkortas initialt kraftigt på grund av den höga koncentrationen av faktor VIII, och de kan inte ha sann heparinresistens. Hos andra patienter (till exempel med massiv lungemboli) har elimineringen av läkemedlet ökat. Patienter med arvelig brist på antitrombin III svarar vanligtvis bra på heparinbehandling, eftersom koncentrationen av antitrombin III i dem är 40-60% av normen. Med förvärvad brist med en koncentration av antitrombin III under 25% av normen (vid levercirros, nefrotiskt syndrom, LVS-syndrom) kan det emellertid inte vara någon effekt även vid administrering av stora doser heparin.

Biverkningar

angiostaxis

De viktigaste komplikationerna av heparinbehandling är hemorragiska. Allvarlig blödning noterades av olika forskare hos 1-33% av patienterna; I en vattenstudie med 647 patienter rapporterades 3 dödsfall (Levine och Hirsh, 1986). I senare studier hos patienter med lungemboli observerades svår blödning hos mindre än 3% av patienterna som fick heparin IV (Levine et al., 1998). Jämförbara data erhölls vid behandling av lungemboli med hepariner med låg molekylvikt. I allmänhet ökar risken för blödning med en ökning av den dagliga dosen och APTT, men korrelationen mellan dessa indikatorer är svag och blödning kan förekomma även med terapeutiska APTT-värden. De orsakas oftast av comorbiditeter, såsom ny operation, trauma, magsår eller trombocytopati.

Den antikoagulerande effekten av heparin upphör flera timmar efter avbrytande av läkemedlet. Med mild blödning är det vanligtvis inte nödvändigt att ordinera en heparin motgift. Med livshotande blödning kan heparinverkan snabbt stoppas genom långsam infusion av protaminsulfat, en blandning av basala polypeptider härrörande från laxsperma. Protamin binder starkt till heparin och neutraliserar dess antikoaguleringsverkan. Det binder också till blodplättar, fibrinogen och andra plasmaproteiner och kan i sig orsaka blödning. Därför bör endast en minimal dos protaminsulfat administreras för att neutralisera heparin. Denna dos är vanligtvis 1 mg för varje 100 enheter heparin kvar i kroppen, administreras långsamt i / i (upp till 50 mg / 10 min).

Protaminsulfat används vanligtvis för att eliminera effekterna av heparin efter hjärtat och kärloperationerna. Anafylaktiska reaktioner uppträder hos cirka 1% av de diabetespatienter som fått protaminhaltiga insuliner (NPH-insulin eller protamin-zink-insulin) men finns också hos andra patienter. Reaktionen i form av spasmer i lungkärlen, höger ventrikelinsufficiens, arteriell hypotension och transient neutropeni är mindre vanligt.

Heparinstrombocytopeni

Denna diagnos görs genom att minska antalet blodplättar under 150 000 μl

"eller 50% av den ursprungliga nivån. Det förekommer hos cirka 3% av patienterna efter 5-10 dagars behandling med vanlig heparin (Warkentin, 1999). Hepariner med låg molekylvikt är mindre benägna att orsaka trombocytopeni. En tredjedel av patienterna med denna komplikation utvecklar svår trombos (ibland livshotande eller kräver amputation av benen), vilket kan föregås av trombocytopeni. Den vanligaste venösa trombos och lungemboli, men möjlig och trombos av perifera artärer, myokardinfarkt, stroke. Heparin trombocytopeni kan åtföljas av bilateral adrenal nekros, hudskador vid injektionsställen och olika systemiska reaktioner. Orsaken till dessa komplikationer är produktionen av IgG-antikroppar mot heparinkomplexet med trombocytfaktor 4 (mindre vanligt med andra kemokiner). Dessa komplex binder till Fcyl 1a-blodplättsreceptorer, vilket orsakar blodplättsaggregering, vilket frigör mer av blodplättsfaktor 4 och bildandet av trombin. Dessutom kan antikroppar skada kärlväggen genom att binda till ett komplex av blodplättsfaktor 4 och heparansulfat på ytan av endotelet.

Utseendet av trombocytopeni eller andra komplikationer som nämnts ovan efter 5 dagar med heparinbehandling eller senare (oavsett dos eller administreringssätt) kräver omedelbart avbrytande av läkemedlet. Hos patienter som fick heparin under de föregående 3-4 månaderna kan heparin trombocytopeni på grund av de återstående antikropparna utvecklas snabbare. Diagnosen kan bekräftas genom detektion av antikroppar mot heparinkomplexet med trombocytfaktor 4, såväl som studien av heparinberoende trombocytaktivering. Efter att läkemedlet återkallats kan trombos förekomma (Wallis et al., 1999; Warkentin, 1999), andra antikoagulantia, lepirudin eller danaparoid, förskrivs för heparin trombocytopeni (se nedan). Hepariner med låg molekylvikt kan inte användas i sådana fall, eftersom de ofta korsreagerar med antikroppar mot normalt heparin. Warfarin hos patienter med parintrombocytopeni kan orsaka våt gangren (Warkentin et al., 1997) eller multipel hudnekros (Warkentin et al., 1999). Det kan endast ordineras efter eliminering av trombocytopeni och behandling med andra antikoagulantia.

Andra komplikationer

Hos patienter som får heparin i / i ri p / to, ökar aktiviteten av aminotransferaser med en normal nivå av bilirubin och normal aktivitet av alkaliskt fosfatas. Långvarig behandling med terapeutiska doser av heparin (mer än 20 000 enheter / dag till exempelvis 3-6 månader) ibland orsakar ibland osteoporos med komprimeringsfrakturer i ryggkotorna. Heparin, även i små doser, hämmar syntesen av aldosteron i binjurarna och orsakar ibland hyperkalemi. Allergiska reaktioner mot heparin (exklusive trombocytopeni) är sällsynta.

2. Antikoagulanter. Verkningsmekanismen för heparin och indirekta antikoagulantia. Application. Komplikationer. Antagonister av antikoagulanter med direkt och indirekt verkan.

Antikoagulantia direkt typ av åtgärd:

heparinoider - traxiparin, enoxiparin

komplexonpreparat (bind Ca) - Trilon-B (EDTA) och citrat-Na

antikoagulantia indirekt typ av åtgärd:

kumarinderivat - neodicoumarin, syncumar, warfarin, fepromaron

indandionderivat - fenylin

aspirin (i små doser)

Verkningsmekanismen för heparin:

Heparin är en sur mucopolysackarid innehållande en stor mängd svavelsyrarester med en negativ laddning. Påverkar positivt laddade blodkoagulationsfaktorer.

Farmakologisk grupp: Direkt verkande antikoagulantia.

Verkningsmekanism: Antitrombotisk verkan, som är associerad med sin direkta effekt på blodkoagulationssystemet. 1) På grund av den negativa laddningen blockeras fas I; 2) bindning till antitrombin III plasma och ändrar konformationen av molekylen bidrar heparin zanchitelno accelerera bindning av antitrombin III med de aktiva centra koagulationsfaktor => inhibition av trombbildning - överträdelse n faser;

3) kränkning av bildandet av fibrin - III-fas; 4) ökar fibrinolys.

Effekter: minskar trombocytaggregation, ökar vaskulär permeabilitet, främjar kollateral cirkulation, har en spasmolytisk effekt (adrenalin antagonist) sänker den innehöll kolesterol och serumtriglycerider.

Användning: vid akut hjärtinfarkt, trombos och emboli stora vener och artärer, cerebrala blodkärl, för att upprätthålla gipokoaguliruyuschego tillstånd blod i hjärt bypass och hemodialys utrustning. Biverkningar: blödning, allergiska reaktioner, trombocytopeni, osteoporos, alopeci, gipoaldosteronizm.

Kontraindicerad vid hemorragisk diatese, med ökad vaskulär permeabilitet, blödning, subakut bakteriell endokardit, svåra lever- och njurskador, akut och xr. Leukemi, aplastisk och hypoplastisk anemi, venös gangrän.

Heparinantagonisten är protaminsulfat, ubiquin, tolluidinblå.

Antagonister av antikoagulantia av indirekt slag av aktivitet: K-vitamin (vikasol)

3. En patient med lunginflammation vid kroppstemperatur på 37,8 ° C började genomgå en antibiotikabehandling. Efter 2 x injektioner förbättrades patientens tillstånd, men då ökade värmen, kroppstemperaturen nådde 39. Läkaren avbröt inte antibiotikumet utan föreskrev riklig dryck, ett diuretikum, vitamin C, prednison. Patientens tillstånd har förbättrats. Vilket antibiotikum kan en patient behandlas för (endast ett svar är korrekt)?

Besitter bakteriedödande verkan

 massdöd av bakterier med frisättning av endotoxiner (pyrogener)  värme

överdriven dricks + diuretikum tvingar diuresis med frisättning av pyrogener från kroppen

C-vitamin  - förbättra redoxprocesserna

- anpassningsförmåga och resistens mot infektion har en antitoxisk effekt på grund av stimulering av kortikosteroidproduktion

Membranpermeabilitet antiinflammatorisk effekt

prednison-toxisk verkan:

 aktivitet av leverenzymer som är involverade i förstörelsen av endogena och exogena substanser

Violerar syntesen av cellväggen av bakterier:

Heparinnatrium (heparinnatrium)

Innehållet

Ryskt namn

Latinskt substansnamn Heparinnatrium

Kemiskt namn

Mucopolysackaridpolyestersyraester

Farmakologiska gruppämnen Heparinnatrium

Nosologisk klassificering (ICD-10)

CAS-kod

Ämnenets egenskaper Heparinnatrium

Antikoagulant direktåtgärd.

Erhållen från lungorna av nötkreatur eller slemhinnan i tunntarmen hos grisar. Natrium heparin - amorft pulver från vit till gråbrun, luktfri, hygroskopisk. Lösligt i vatten och saltlösning, pH på 1% vattenhaltig lösning av 6-7,5. Praktiskt taget olöslig i etanol, aceton, bensen, kloroform, eter. Aktiviteten bestäms av en biologisk metod enligt förmågan att förlänga blodets koagulationstid och uttryckas i verkningsenheter.

farmakologi

Det binder till antitrombin III, orsakar konformationsförändringar i molekylen och accelererar integrationen av antitrombin III med koagulationssystem serinproteaser; som ett resultat blockeras trombin, enzymatisk aktivitet hos aktiverade faktorer IX, X, XI, XII, plasmin och kallikrein.

Binder trombin; Denna reaktion är elektrostatisk av natur och beror till stor del på heparinmolekylens längd; Endast en liten del av heparinmolekylen har en affinitet för ATIII, som huvudsakligen tillhandahåller sin antikoagulerande aktivitet. Inhibering av trombin genom antitrombin är en långsam process; bildning av ett komplex av heparin-ATIII accelereras i hög grad genom den direkta heparinbindande gamma aminolizilovymi delar ATIII-molekyler och till följd av samverkan mellan trombin (genom serin) och heparin-ATIII-komplex (via arginin); Efter fullbordan av reaktionen heparininhibering av trombin frisätts från heparin-ATIII-komplex, och kan användas igen genom kroppen, och de återstående komplexen avlägsnas endoteliala systemet; Det sänker blodets viskositet, reducerar vaskulär permeabilitet stimuleras av bradykinin, histamin och andra endogena faktorer, och därmed hindrar utvecklingen av stasis; speciella receptorer för endogena heparinanaloger har hittats på ytan av endotelceller; Heparin är kapabel adsorberat på ytan av endoteliala membran och blodceller, öka deras negativa laddning, som förhindrar vidhäftning och aggregation av trombocyter, erytrocyter, leukocyter; Heparinmolekyler med låg affinitet för ATIII orsakar hämning av glatt muskelhyperplasi, inkl. grund av hämning av trombocytadhesion till hämningen av tillväxtfaktorfrigör dessa celler, inhibera aktiveringen av lipoproteinlipas än hindra utvecklingen av ateroskleros; Heparin binder vissa komponenter i komplementsystemet och minska dess aktivitet, inhiberar bildandet av co lymfocyter och immunglobuliner binder histamin, serotonin - allt detta leder till anti-allergisk effekt; samverkar med det ytaktiva medlet, reducerar dess aktivitet i lungorna; har inflytande på det endokrina systemet - undertrycker överdriven syntes av aldosteron i binjurebarken, binder epinefrin för att modulera ovarian respons på hormonella stimuli, ökar aktiviteten av PTH; som ett resultat av växelverkan med enzymer kan öka aktiviteten av hjärnan tyrosinhydroxylas, pepsinogen, DNA-polymeras och minska aktiviteten av myosin ATPase, pyruvatkinas, RNA-polymeras, pepsin.

Hos patienter med kranskärlssjukdom (i kombination med acetylsalicylsyra) minskar risken för akut kranskärlstrombos, hjärtinfarkt och plötslig död. Minskar frekvensen av återkommande hjärtinfarkt och mortalitet hos patienter efter hjärtinfarkt. I höga doser är det effektivt i lungemboli och venös trombos, i små doser - för förebyggande av venös tromboembolism, inkl. efter operation med på / i inledningen av blodkoagulationen saktar sig nästan omedelbart, med / m - efter 15-30 minuter med s / c - efter 40-60 minuter efter inandning, den maximala effekten - efter en dag; Varaktigheten av antikoaguleringseffekten - 4-5 h, 6 h, 8 h, 1-2 veckor, den terapeutiska effekten - förebyggande av trombbildning - varar mycket längre. En defekt av antitrombin III i plasma eller vid trombosställe kan begränsa den antitrombotiska effekten av heparin.

Den högsta biotillgängligheten noteras vid / i introduktion; Biotillgängligheten är dålig vid sc-injektion, C_max i plasma uppnås den inom 2-4 timmar; T_1/2 från plasma är 1-2 h; i plasma är det huvudsakligen i ett tillstånd som är bundet till proteiner; intensivt infångade endotelceller och celler av den mononukleära makrofag-systemet är koncentrerad i levern och mjälten. Inhalation administreringssättet absorberas av alveolära makrofager, endotel av kapillärer, stora blodkärl och lymfa: Dessa celler är huvudstället för heparin deposition från vilken den gradvis frisätts, under bibehållande av en viss nivå i plasma; utsattes för avsvavling under inverkan av N-desulfamidazy och heparinas plättmetabolism inkluderar heparin i senare skeden; Desulfaterade molekyler omvandlas genom njurendoglykosidas till fragment med låg molekylvikt. Utsöndras genom njurarna som metaboliter, och endast vid höga doser möjlig utsöndring i omodifierad form. Passerar inte genom placenta barriären, utsöndras inte i bröstmjölk.

När den appliceras topiskt, absorberas en liten mängd heparin från hudytan till den systemiska cirkulationen. C_max noteras i blodet efter 8 timmar efter applicering.

Användning av heparinnatrium

Parenteral: instabil angina, akut hjärtinfarkt; tromboemboliska komplikationer av hjärtinfarkt, hjärtoperation, och blodkärl, lungemboli (inklusive för sjukdomar i perifer venös) trombos i kransartärerna och cerebral vaskulär trombos (förebyggande och behandling); DIC, profylax och behandling av mikrotrombos och nedsatt mikrocirkulation; djup venetrombos renal trombos hemolytiskt uremiskt syndrom; förmaksfibrillering (inklusive medföljande embolisering), mitral hjärtsjukdom (förebyggande av trombos); bakteriell endokardit glomerulonefrit; lupus nefritis. Förhindrande av blodkoagulering under extrakorporeala metoder (extrakorporeal cirkulation under hjärtkirurgi, hemosorbtion, hemodialys, peritonealdialys, cytaferes) Forcerad diures; tvätt venösa katetrar.

Yttre: migrera flebit (inklusive kronisk åderbråck sjukdom och bensår), ytlig ventromboflebit, lokalt ödem och infiltration aseptisk, komplikationer efter operation på vener, subkutan hematom (även efter phlebectomy), trauma, blåmärken av leder, senor, muskelvävnad.

Kontra

överkänslighet; för parenteral användning: hemorragisk diates, hemofili, vaskulit, trombocytopeni (inklusive en historia av heparininducerad), blödning, leukemi, ökad vaskulär permeabilitet, polyper, cancer, och gastrointestinala ulcerösa lesioner, esofagusvaricer, svår okontrollerad hypertoni, akut bakteriell endokardit, trauma (kraniocerebralt särskilt) nyligen genomgått ett kirurgiskt ingrepp för ögonen, hjärnan och ryggraden, svår lever- och / eller njure.

För extern användning: sår-nekrotiska, purulenta processer på huden, traumatisk kränkning av hudens integritet.

Begränsningar av användningen av

För extern användning: ökad tendens till blödning, trombocytopeni.

Använd under graviditet och amning

Under graviditet och under amning är det endast möjligt enligt strikta indikationer.

Kategori av åtgärder på fostret av FDA - C.

Biverkningar av heparin natrium

Från nervsystemet och sensoriska organ: yrsel, huvudvärk.

Från sidan av kardiovaskulärt system och blod (blodbildning, hemostas): trombocytopeni (6% av patienterna) - tidigt (2-4 dagars behandling) och sen (autoimmun), i sällsynta fall med ett dödligt utfall; hemorragiska komplikationer - blödning från mag-tarmkanalen eller urinvägarna, retroperitoneala blödningar i äggstockarna, binjurarna (med utveckling av akut binjurinsufficiens).

På matsmältningsorganens del: förlust av aptit, illamående, kräkningar, diarré, ökade transaminasnivåer i blodet.

Allergiska reaktioner: hudhyperemi, läkemedelsfeber, urtikaria, utslag, klåda, bronkospasm, anafylaktoida reaktioner, anafylaktisk chock.

Andra: med långvarig användning - alopeci, osteoporos, mjukvävnadskalkning, inhibering av aldosteronsyntes; injektionsreaktioner - irritation, hematom, smärta vid administrering.

Vid applicering topiskt: hudspolning, allergiska reaktioner.

interaktion

Effektiviteten av natriumheparin förbättrad acetylsalicylsyra, dextran, fenylbutazon, ibuprofen, indometacin, dipyridamol, hydroxiklorokin, warfarin, dikumarol - ökad risk för blödning (i den kombinerade användningen försiktighet) avböjer - hjärtglykosider, tetracykliner, nikotin, antihistaminer, förändringar - nikotin syra.

Kombinerad användning av heparinnatrium (inklusive i gelform) med indirekta antikoagulantia kan orsaka förlängning av PT. Risken för blödning ökar när den kombineras med diklofenak och ketorolak vid administrering parenteralt (undvik kombination, inklusive heparin i låga doser). Clopidogrel ökar risken för blödning.

Administreringsväg

Försiktighetsåtgärder Heparin natrium

Konstant övervakning av blodproppstiden är nödvändig; Avbokning bör ske gradvis.

Vid applicering externt bör den inte appliceras på öppna sår eller slemhinnor. Gelén föreskrivs inte samtidigt med NSAID, tetracykliner, antihistaminläkemedel.

heparin

Normal koagulation av humant blod är en av de viktigaste faktorerna för att alla organ och system fungerar väl. Heparin hänvisar till antikoagulantia, det vill säga förhindrar den patologiska koaguleringen av blod. I en frisk person produceras det beskrivna ämnet av celler i lever, lungor och några andra organ. Vid överträdelse av denna process och otillräcklig syntes av ett ämne krävs en artificiell introduktion av heparin.

Kliniska egenskaper

INN (International Nonproprietary Name) droger - Heparinnatrium (heparinnatrium).

Läkemedlet i form av en gel och salva ges ut utan doktors recept. När du köper medel i ampuller för injektionen måste du presentera recept.

Släpp form och sammansättning av läkemedlet

Heparinmedicinering produceras i flera medicinska former. Dessa inkluderar:

Heparin injektionslösning har en klar eller ljusgul nyans, luktfri, finns i 5 och 10 ampuller i en kartong.

Salvan är förpackad i aluminiumrör av 10 eller 25 g. Var och en är placerad i kartongförpackningar, inklusive en bruksanvisning för användning.

Gelén tillverkas i rör med olika doser, förpackade i 15, 20, 30, 50 och 100 g. Varje förpackning innehåller en anteckning över användningen av läkemedlet.

Heparin innehåller den huvudsakliga aktiva ingrediensen - heparin och hjälpkomponenter.

farmakodynamik

Den farmakologiska effekten av det beskrivna läkemedlet är huvudsakligen i färd med att inhibera bildandet av fibrin. Med introduktionen av heparin intravenöst uppnås följande effekt:

• ökat njurblodflöde;
• ökad resilience av cerebral fartyg;
• reducerad tensidaktivitet i lungvävnader;
• reducerad aldosteronproduktion genom binjurskortet;
• förebyggande av blodproppar i artärerna;
• förebyggande av primärt och upprepat myokardinfarkt;
• varning om fall av plötslig död hos patienten.

Användningen av läkemedlet Heparin i form av en salva eller gel gör det möjligt att avlägsna inflammatorisk process i området av de drabbade områdena för att uppnå resorption av blodproppar och hudhematom. Som ett resultat upplöses befintliga blodproppar, och nya bildas inte. Den lokala mekanismen för heparininsats är att hämma syntesen av trombin, minska blodplättsaggregeringen och undertrycka aktiviteten hos hyaluronidas.

farmakokinetik

Heparin effekt noteras ganska snabbt. När det administreras intravenöst observeras effekten nästan omedelbart. Efter en intramuskulär injektion sker åtgärden på 10-15 minuter. Metabolismen av läkemedlet Heparin passerar i levern, utsöndras komponenterna av njurarna. Kommunikation med proteiner är cirka 95%. I detta tillstånd är den aktiva ingrediensen upp till 5 timmar, vilket förklarar läkemedlets förlängda effekt.

Indikationer för användning

Effekten av heparin i form av injektioner eller salva för extern användning är något annorlunda. Tänk på indikationerna för användningen av olika former av läkemedelsfrisättning.

Heparininjektioner är indicerade för patienter med följande tillstånd:

• njur trombos;
• bakteriell endokardit
• lupus nefritis;
• förebyggande av blodproppar under kirurgiska ingrepp;
• mitral hjärtfel
• passagen av hemodialys;
• använd i proceduren för blodtransfusion.

Användningen av heparin i form av en gel och salva indikeras under följande betingelser:

• behandling av tromboflebit av ytliga kärl;
• yttre syn på hemorrojder;
• inflammation av hemorroida ådror efter födelseprocessen;
• trofiska sår på benen;
• ytlig mastit
• behandling av subkutana hematom;
• hudskador som inte åtföljs av öppna sår på kroppen;
• skador på muskelfibrer, senor.

Kontra

Kontraindikationer för användning av heparin bestäms beroende på läkemedelsproduktionsformen.

Droginjektionerna är förbjudna för patienter i närvaro av sådana tillstånd:

• kroppens känslighet mot läkemedlets aktiva komponenter;
• sjukdomar som kännetecknas av en tendens att blöda;
• patologisk aorta-dissektion;
• intrakraniell aneurysm;
• överföring av traumatisk hjärnskada
• hemorragiska stroke;
• hypertoni, inte mottaglig för läkemedelskontroll
• akuta lever- och njursjukdomar;
• menstruationsperiod;
• hotet om för tidig födsel eller missfall
• nyligen förlossning, laktation
• ulcerösa lesioner i magen och tarmarna.

Kontraindikationer av heparin i form av salva och gel är individuell intolerans av den aktiva komponenten, villkor som åtföljs av nedsatt normal blodkoagulering, postoperativa suturer och öppna sår på kroppen, ulcerativa lesioner.

Funktioner av behandlingen

Heparin intravenöst under lång tid, är det önskvärt att använda under ambulant behandling.

Läkaren måste nödvändigtvis ta hänsyn till egenskaperna vid införandet av heparin. Samtidig intramuskulär administrering av andra läkemedel med heparinlösning används extremt sällan, endast vid behov.

Om effekten av heparin vid tillsättning av injektioner saknas är det viktigt att kontrollera nivån av antitrombin III i patientens blod.

Bland personer som lider av högt blodtryck är det nödvändigt att regelbundet övervaka blodtrycket.

Bland äldre patienter bör doseringen av läkemedlet minskas, eftersom standarddoser av läkemedlet ökar risken för blödning.

Salva eller gel bör inte appliceras på öppna sår. Undvik kontakt med slemhinnan i munnen, ögonen, könsorganen.

Biverkningar

Biverkningar av heparin med korrekt användning av droger är ganska sällsynta, vilket framgår av positiv feedback från läkare och patienter. Underlåtenhet att följa instruktionerna för användning kan orsaka en sådan komplikation som blödning. Oftast diagnostiseras denna konsekvens hos personer med nedsatt njurfunktion, lever, bland patienter över 65 år.

Biverkningar från användningen av medicinering kan vara i form av trombocytopeni med tromboembolism hos kärl och blödningar. I de flesta fall utvecklas detta tillstånd under läkemedelsbehandling i 7 dagar eller mer.

På injektionsstället kan patienten uppleva svullnad, ömhet, rodnad hos dermis. Vanligtvis försvinner de negativa effekterna på egen hand, efter att läkemedlet har tagits bort, och kräver ingen speciell behandling.

Lösningsdosering

Under olika betingelser används läkemedlet i form av intramuskulära injektioner eller intravenös administrering. Den använder en tydlig algoritm för teknik, vars överensstämmelse bidrar till att uppnå maximal terapeutisk effekt och förhindra negativa konsekvenser. Vanligtvis är intervallet mellan injektioner minst 8 timmar, men inte mer än 12.

En sjukvårdspersonal måste strikt följa dosen av läkemedlet. Överträdelse av instruktioner provar frånvaro av effekt eller överdosering.

Vid behandling av trombos rekommenderas patienten att injicera 5000 U. Vid svåra förhållanden kan läkaren öka dosen till 10 tusen enheter. I rollen som alternativ terapi föreskrivs patienten varje 12 timmar 15 000 U.

I medicinsk praxis spädas heparin i 1000 ml isotonisk natriumkloridlösning. Injektion rekommenderas inte på samma plats, vilket är förenat med utvecklingen av lokala reaktioner på huden efter injektionen. Efterlevnad av injektionsmetoden ger minimal dermal irritation och biverkningar.

Applicering av salva och gel

Instruktioner för användning av heparin i form av salva innebär lokal användning av produkten. Salva behandlas sjuka områden från 2 till 4 gånger om dagen. För att öppna sår och postoperativa suturer kan inte appliceras.

Vid behandling av åderbråck är det förbjudet att gnida verktyget, eftersom detta kan orsaka spridningen av inflammatorisk process i venen, separation av blodpropp.

För behandling av hematom och sår, används salva hela dagen, vanligtvis krävs inte längre behandling.

Med åderbråck i anus används verktyget för kompressor.

Använd bland gravida kvinnor

Trots det faktum att heparin kan provocera oönskade biverkningar bland kvinnor som bär barn, överstiger fördelarna med användningen i många situationer risken.

Det har kliniskt bevisats att de aktiva komponenterna i agenten inte kan tränga in i placentan, därför kan de inte skada barnet. Det är viktigt att notera att detta inte betyder att du själv kan använda läkemedlet. Prescribe drogen under denna känsliga period bör vara enbart en läkare.

Behandlingsförloppet, som varar upp till 7 dagar, kräver inte övervakning av blodets tillstånd. Om behandlingen tar mer än en vecka måste patienten donera blod för laboratorietestning.

Användning i barnläkemedel

Heparin för barn i olika former av frisättning är ordinerad av den behandlande läkaren om det anges. Injektioner används vanligare för att förhindra bildandet av blodproppar efter kirurgiska ingrepp. Det finns inga åldersbegränsningar, men tills 3 år ålder injiceras endast vid behov.

Drog i form av en salva är ordinerad till barn från ett år, trots att abstraktionen förbjuder användning av medicinering i upp till 3 år. Med en tendens att blöda eller riskerar att utvecklas Heparin bland barn är kontraindicerat.

Läkemedelsinteraktion

Den terapeutiska effekten av det beskrivna läkemedlet förbättras när det kombineras med icke-steroida antiinflammatoriska medel, antiplatelet medel. Med samtidig användning med tetracyklin, antiallergiska läkemedel, nikotin, reduceras effekten av heparin.

analoger

Radarlistan innehåller många läkemedel som har en liknande effekt och komposition med hjälp av Heparin. Till analoger ingår:

• Wiatromb - innehåller heparinnatrium, finns i form av en gel och spray för lokal behandling av de drabbade områdena;
• Heparin Akrikhin - en antikoagulerande gel som används för att lindra tyngd i benen, ödem och åderbråck. Heparinacriquin, om den används felaktigt, orsakar biverkningar, därför rekommenderas att använda läkemedlet på recept;
• Lioton Gel - innehåller samma aktiva ingrediens, i medicinsk praxis används den för att behandla sjukdomar i ytliga vener, tillsammans med blodproppar och förändringar i blodkärlens struktur.
• Trombless gel - tillhör gruppen direkt antikoagulantia, har anti-ödem, antitrombotisk, antiinflammatorisk effekt;
• Heparin Sandoz är en injektionsvätska, som används för att behandla och förhindra bildning av blodproppar i djupa vener, för att förhindra patologisk koagulering av blod under kirurgiska ingrepp.
• Heparin Richter är en lösning i ampuller som används för behandling och förebyggande av kärlsjukdomar, inklusive akut hjärtinfarkt.

Försäljningsvillkor och lagring

Verktyget i form av en gel och salva lämnas från apotek utan läkares recept. Ampuller hänvisar till receptbelagda läkemedel.

Det rekommenderas att förvara läkemedlet på ett kallt mörkt ställe, utom räckhåll för barn, vid en temperatur som inte överstiger 25 grader.

Patientrecensioner

Antonina, Saransk
"Efter myokardinfarkt, var min far ordinerad en behandlingskurs med heparininjektioner. Som doktorn sa, var det nödvändigt att förhindra en annan attack. Lyckligtvis blev terapin genomförd utan komplikationer, nu är fadern redan hemma, han mår bra. "

Valery, Tambov
"Jag har använt heparinbaserad salva under mycket lång tid. Detta läkemedel hjälper mig att bli av med obehag med hemorrojder, lindrar ont och inflammation. Självklart vet jag att du måste använda medicinen enligt doktors föreskrift, men det är inte alltid dags att besöka sjukhuset. Det fanns inga biverkningar på grund av användningen av salva. "

Elena, Khimki
"Jag är läkare och jag vet att antikoagulanter, som heparin tillhör, ofta framkallar oönskade konsekvenser. Jag använder drogen själv bara när det är nödvändigt. Jag lider av åderbråck, så antitrombotisk behandling är nödvändig för mig. Jag genomgår behandling med injektioner en gång per år, och jag använder en salva för sjukdomens förvärringar. Läkemedlet hjälper väl. "

Heparin är en biologiskt aktiv substans, medicin, läkemedel. Verkningsmekanism

Heparin (från det latinska ordet - Heparinum och det grekiska ordet - Hepar - lever) är den fysiologiska substansen av proteoglykan, där flera polysackaridkedjor är kopplade till en gemensam proteinkärna. Beredningar baserade på denna biologiskt aktiva substans har karakteristiska strukturella egenskaper.

Disackaridkomponenten i heparinsubstanspolysackaridkedjorna innehåller glukosamin och uronsyra. De flesta aminogrupperna av glukosaminrester finns i den N-sulfaterade formen, men det finns en liten mängd acetylerade aminogrupper.

Ca 90% av uronsyran är iduronsyra och endast 10% är glukuronsyra. Proteinkomponenten i proteoglykan är unik genom att den endast består av serin- och glycinrester. Den största mängden biologiskt aktiv substans heparin finns i lungorna, leveren och huden. Molekylvikten av heparin varierar från 6,103 till 25,103 Dal.

Biologiskt syntetiseras den aktiva föreningen heparin av vävnadsbasofiler (mastceller) och lagras i granuler. Dessa celler är ofta lokaliserade längs mikrovasculaturens blodkärl. Under degranulering utsöndrar vävnadsbasofiler heparin i det extracellulära utrymmet.

Substansen av heparin är involverad i reglering av blodkoagulering. På grund av sin höga negativa laddning (på grund av rester av uronsyror och sulfat) samverkar heparinpreparat intensivt med vissa komponenter i blodplasman. Läkemedlet heparin binder specifikt koagulationsfaktorerna IX och CI, vilket ger en antikoagulerande effekt. Men viktigare för antikoagulerande aktivitet av heparinpreparat är dess förmåga att interagera med plasma-a2-glykoprotein-antitrombin III. Det ökar frisättningen av lipoproteinlipasenzymet i plasma, som finns i kapillärväggarna och främjar hydrolysen av triglycerider.

Heparinmedicin används för brännsjukdomar, trombos, hjärt- och kärlsjukdomar, samt en blodstabilisator för blodtransfusion.

litteratur

1. Murray R., Grenner D., Meies P., Rodwell V. Människa biokemi: I 2 ton. - M., 1993
2. Gonsky Ya.I., Maksimchuk, T.P. Människa biokemi. - Ternopil, 2001

Bra att veta

© VetConsult +, 2015. Alla rättigheter förbehållna. Användningen av material som publiceras på webbplatsen är tillåtet, förutsatt att länken till resursen finns. När du kopierar eller delvis använder material från sidorna på webbplatsen är det nödvändigt att placera en direkt hyperlänk till sökmotorer som finns i undertexten eller i första stycket i artikeln.