Image

Direkt trombininhibitorer

Direkt trombinhämmare vid behandling av akuta kranskärlssyndrom

OY Kudryashov
Institutionen för kardiologi och allmän terapi, UC, Rysslands presidentcenter

Central roll i patogenesen av akut hjärtinfarkt, instabil angina och reoklusion efter perkutan transluminal koronarangioplastik (PTCA) spelas av koronar trombos.

Direkta antikoagulanter (hepariner och heparinoider), som för närvarande används vid behandling av akuta kranskärlssyndrom, har ett antal signifikanta begränsningar. För det första neutraliserar heparin, dess derivat och analoger trombin och andra faktorer i blodkoagulationssystemet endast i närvaro av en kofaktor, antitrombin II I, vars nivå reduceras hos patienter med dess ärftliga brist och i ett antal andra sjukdomar och tillstånd (i synnerhet under höga doser av normalt heparin). För det andra kan heparin inaktiveras av blodplättsfaktor 4, heparinas, fibrinmonomerer, vitronektin, vibronektin och andra plasmaproteiner. För det tredje är heparin en heterogen blandning av molekyler med olika biologiska effekter, vilket leder till variationen i dess antikoagulationsparametrar och minskad effektivitet. För det fjärde har heparin inte förmågan att inaktivera trombin associerat med fibrinkolotten, vilket tydligen beror på konformationsförändringar som uppträder i trombinmolekylen under dess bindning till fibrin, medan bindningscentrumet för trombin till komplexet av heparin-antitrombin III blir otillgängligt för kontakt. Under trombolytisk behandling, frigörs trombin, vilket är associerat med en fibrinkolot, ökar bildandet av trombin vilket är en av orsakerna till retrombos. Terapi med höga doser heparin är förknippad med en ökad blödningsrisk, vars orsak är den negativa effekten av heparin på trombocytfunktionen och en ökning av vaskulär permeabilitet som ett resultat av heparinbehandling.

Under senare år har en ny klass av direkta antikoagulanter skapats, en klass av direkt (oberoende av antitrombin III, selektiva, specifika) trombinhämmare, prototypen för vilken var nativ hirudin. Med det medicinska syftet med leeches (Hirudo medicinalis) användes i forntida Grekland, men den antikoagulerande effekten av leech saliva beskrivs först av J.Haycraft 1884. 1955 lyckades F.Markwardt isolera i sin rena form ett ämne som heter "hirudin" och på 80-talet, efter att ha bestämt sin kemiska struktur, blev det möjligt att kommersiellt producera denna beredning i en jästkultur med användning av rekombinant-DNA-metoden. Rekombinant desulfatohirudin (r-hirudin CGP 39 393) är identiskt med det nativa och skiljer sig endast i frånvaro av sulfogruppen av tyrosin i position 63.

Ytterligare forskning baserad på studien av strukturen av hirudin ledde till uppkomsten av en familj av hirudino-liknande peptider (hirugenov och hirulinov). Argatroban, D-fenylalanin-L-prolin-L-argininklorometylketon (PPACK) och boroargininderivat erhölls syntetiskt.

I motsats till heparin beror inte den antitrombotiska effekten av direkta inhibitorer av trombin på närvaron av antitrombin III i blodplasma; trombocytfaktor 4 och hepatiskt heparinas förändrar inte deras aktivitet; de binder inte till plasmaproteiner, förhindrar trombininducerad trombocytaktivering, effektivt inaktiverar trombin associerat med fibrintrombus, d.v.s. har en mer selektiv effekt på trombos.

Således har direkta trombininhibitorer jämfört med heparin och dess analoger ett antal viktiga fördelar som gör användningen av dessa ganska dyra läkemedel mycket lovande (en 3-dagars behandling av intravenös hirudinbehandling kostar mer än $ 1000) för behandling av sjukdomar eller tillstånd när vilken heparinbehandling inte är tillräckligt effektiv, till exempel under den akuta perioden med hjärtinfarkt, med instabil angina eller efter PTCA.

Klassen av direkta inhibitorer av trombin representeras av följande läkemedel: hirudin, hirulog, oligopeptider (PPACK, argatroban, trombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.

Syftet med denna översyn är att ge uppgifter om möjligheten att använda dessa droger vid behandling av akuta kranskärlssyndrom.

Hirudin är en polypeptid innehållande 65 aminosyrarester, med en molekylvikt av ca 7000 d. Den kombinerar snabbt med trombin i ett 1: 1-förhållande i 2 centra: karboxyl (COOH-) änden av hirudin blockerar trombinmolekylens substratcentrum (centrum för bindning av fibrinogen och blodplättar till trombin) och NH 2 -Domänen binder till den aktiva katalytiska platsen. Dessutom etableras många ytterligare kontakter mellan molekylerna i hirudin-trombinkomplexet, vilket resulterar i ett tät stökiometriskt komplex. Förbindelsen av hirudin med trombin är icke-kovalent, men dissociationskonstanten i detta komplex är extremt liten. Komplexet cirkulerar i blodet i 4-6 timmar och utnyttjas av retikuloendotelialsystemet. Hirudin är den mest potenta och specifika hämmaren av trombin, det hämmar inte aktiviteten hos andra serinproteaser i blodets koagulations- och fibrinolytiska system (faktorerna Xa, IX, kallikrein, aktiverat protein C, plasmin, vävnadsplasminogenaktivator).

Den optimala administrationsvägen för hirudin är intravenös, intramuskulär och subkutan; läkemedelsabsorption genom oral administrering är liten. Eliminationshalveringstid (t 1/2 ) hirudin, efter en enda bolus av intravenös administrering från 40 minuter till 3 timmar och efter subkutan administrering - 2 timmar utsöndras 95% av det administrerade läkemedlet i urinen i den aktiva formen. För att kontrollera hirudinoterapi används aktiverad partiell tromboplastintid (APTT): när r-hirudin administreras subkutant i en dos av 0,1 till 0,75 mg / kg är APTT-förlängningen 1. 5-2 gånger noterat efter 30 minuter beror graden av förlängning på dosen av läkemedlet, maximalt noteras mellan 4: e och 6: e timmen och vid den 24: e timmen - APTT återgår till initialnivå, åtföljs intravenös infusion av hirudin med en dosberoende förlängning av APTT med når en platånivå efter 30 minuter från starten av behandlingen. Förekomsten av APTT-plattan på plattanivå (ingen ytterligare ökning av APTT som svar på en ökning av dosen av hirudin) vid högdosinfusion förefaller bero på inhiberingen av interaktionen mellan trombin och trombomodulin vilket leder till en minskning av protein C-aktivering. i plasma, men känsligheten hos dessa parametrar och förändringsområdet är mindre än APTT: s, vilket utesluter deras användning för övervakning. Koagulationsparametrarna återvände till utgångsnivån efter 8-18 timmar efter att infusionen upphört. En nedgång i avlägsnandet av läkemedlet observerades hos patienter med njurinsufficiens, och därför rekommenderas att minska dosen i närvaro av njursvikt.

I en pilotstudie av TIMI 5 jämfördes 246 patienter med akut myokardinfarkt behandlad med plasminongens vävnadsaktivator, effektiviteten av intravenöst hirudin och heparin. Hos 61,3% av patienterna som fick hirudin jämfördes med 49,4% (p = 0,07) på heparin, med koronarangiografi (CAG) efter 90 minuter och i intervallet mellan 18: e och 36: e timmarna Nivå 3-perfusion vid TIMI i kransartären associerad med infarkt (adekvat antegrade blodflöde). Med CAG som utfördes mellan 18 och 36 timmar hade 97,8% av patienterna som fick hirudin och 89,2% av dem som fick heparin en kransartär som var förknippad med hjärtinfarkt (2 och 3 nivåer av perfusion vid TIMI). p = 0,01. Reocclusion med upprepad CAG observerades hos 6,7% av patienterna i heparingruppen och hos 1,6% av patienterna i hirudinkoncernen (p = 0,07). Bland patienter i vilka 90 minuter efter trombolys var koronararterien associerad med infarkt förblir sluten observerades sen reperfusion (mellan 18 och 36 timmar från behandlingstiden) hos 89% av patienterna som fick hirudin och hos 40% av patienterna mottagande av heparin (p = 0,05). På sjukhusstadiet utvecklades död och återinfektion oftare i heparingruppen jämfört med patienter som fick hirudin (16,7% och 6,8%, p = 0,02). Blödning (spontan och inom instrumentell ingrepp) observerades otillförlitligare oftare i heparingruppen (23,3% jämfört med hirudin - 17,5%). Analys av resultaten avslöjade en direkt koppling mellan APTT och incidensen av hemorragiska komplikationer, vilket medgav att man bestämde det tillåtna APTTV för kontroll av övervakning av hirudinoterapi inte mer än 100 sekunder, optimalt 60-85 sekunder.

I TIMI 6-studien jämfördes effektiviteten av intravenöst hirudin och heparin hos 193 patienter med hjärtinfarkt, i vilket streptokinas användes som trombolytisk behandling. Hirudin administrerades i doser av 0,05, 0,1 och 0,2 mg / kg / timme. På sjukhusstadiet utvecklades död, icke-dödlig återinfektion, svår hjärtsvikt och kardiogen chock oftast hos patienter som fick hirudin i minsta dos - hos 21,6% av patienterna (minst 9,7%) hos dem som fick hirudin i en dos av 0,1 mg / kg / timme; i heparingruppen - i 17,6% av fallen.

I en multicenter, angiografisk randomiserad studie (Topol E. och Coll.), Hos 166 patienter med instabil angina och myokardinfarkt utan Q (angina smärta, karakteristiska EKG-förändringar i vila, detektion av blodpropp i CAG) är rekombinant hirudin signifikant effektivare än heparin främjar upplösningen av trombusen och förhindrar trombbildning i koronararterierna (CAG genomfördes när patienterna inkluderades i studien efter 72 och 120 timmar efter starten av antikoagulantinfusionen; sådana parametrar analyserades områden av stenos, som fartygets tvärsnittsarea, minsta tvärsnittsarean, lumenets minsta diameter och området för stenos). En ökning av perfusionsnivån vid TIMI på den 5: e behandlingsdagen observerades hos 25% av patienterna i hirudinkoncernen och hos 19% av patienterna i heparingruppen. I gruppen patienter som behandlades med hirudin var det inte ett enda fall av "reaktivering" av instabil angina pectoris inom 12-24 timmar efter att infusionen av preparatet upphört. Myokardinfarkt och destabilisering av angina pectoris observerades inte signifikant oftare hos patienter som fick heparinbehandling. 70% av patienterna i hirudinkoncernen hade stabila APTT-indikatorer (fluktuationer inom 40 sekunder) under hela infusionsperioden, medan i heparingruppen observerades sådana indikatorer endast hos 16% av patienterna (p 0,2 ng / l

Antikoagulanter: essentiella droger

Komplikationer som orsakas av blodkärlens trombos - den främsta orsaken till dödsfall i hjärt-kärlsjukdomar. Därför är i modern kardiologi stor vikt vid förebyggandet av utvecklingen av trombos och emboli (ocklusion) av blodkärl. Blodkoagulering i sin enklaste form kan representeras som interaktion mellan två system: blodplättar (celler som är ansvariga för blodproppsbildning) och proteiner upplösta i blodplasma-koagulationsfaktorerna under verkan som fibrin bildas. Den resulterande trombusen består av ett konglomerat av blodplättar som är intrasslade i fibrindrådar.

Två grupper av droger används för att förhindra bildandet av blodproppar: antiplatelet och antikoagulantia. Antiplatelet agenter inhiberar bildningen av blodplättsproppar. Antikoagulanter blockerar enzymatiska reaktioner som leder till bildandet av fibrin.

I vår artikel kommer vi att överväga huvudgrupperna av antikoagulantia, indikationer och kontraindikationer till deras användning, biverkningar.

klassificering

Beroende på tillämpningspunkten utmärks antikoagulanter med direkt och indirekt verkan. Direkta antikoagulantia inhiberar syntesen av trombin, hämmar bildandet av fibrin från fibrinogen i blodet. Indirekta antikoagulantia inhiberar bildandet av blodkoagulationsfaktorer i levern.

Direkta koagulanter: heparin och dess derivat, direkta hämmare av trombin, liksom selektiva hämmare av faktor Xa (en av blodkoagulationsfaktorerna). Indirekta antikoagulantia innefattar K-vitaminantagonister.

  1. K-vitaminantagonister:
    • Fenindion (fenilin);
    • Warfarin (warfarex);
    • Acenocoumarol (syncumar).
  2. Heparin och dess derivat:
    • heparin;
    • Antitrombin III;
    • Dalteparin (fragmin);
    • Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexan, enixum);
    • Nadroparin (fraxiparin);
    • Parnaparin (Fluxum);
    • Sulodexid (Angioflux, Wessel Due f);
    • Bemiparin (Cybor).
  3. Direkt trombininhibitorer:
    • Bivalirudin (angiox);
    • Dabigatran etexilat (Pradax).
  4. Selektiva hämmare av faktor Xa:
    • Apixaban (Eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rivaroxaban (xarelto).

K-vitaminantagonister

Indirekta antikoagulantia utgör grunden för förebyggande av trombotiska komplikationer. Deras tablettform kan tas lång tid på poliklinisk basis. Användningen av indirekta antikoagulantia har visat sig minska förekomsten av tromboemboliska komplikationer (hjärtinfarkt, stroke) vid förmaksflimmer och närvaron av en artificiell hjärtventil.

Fenilin används för närvarande inte på grund av den höga risken för biverkningar. Sincumar har en lång aktionsperiod och ackumuleras i kroppen, så den används sällan på grund av svårigheten att styra terapin. Det vanligaste läkemedlet från gruppen av K-vitaminantagonister är warfarin.

Warfarin skiljer sig från andra indirekta antikoagulantia genom sin tidiga effekt (10-12 timmar efter intag) och genom snabb avbrytande av biverkningar vid lägre doser eller avbrytande av läkemedlet.

Verkningsmekanismen är associerad med antagonismen av detta läkemedel och vitamin K. Vitamin K är inblandad i syntesen av vissa blodkoagulationsfaktorer. Under inverkan av warfarin störs denna process.

Warfarin är förskrivet för att förhindra bildning och tillväxt av venösa blodproppar. Det används för långvarig terapi för förmaksflimmer och i närvaro av en intrakardiell trombus. Under dessa förhållanden ökar risken för hjärtattacker och stroke i samband med blockering av blodkärl med lossna blodproppar signifikant. Användningen av warfarin hjälper till att förhindra dessa allvarliga komplikationer. Detta läkemedel används ofta efter hjärtinfarkt för att förhindra kranskärlskatastrofer.

Efter protetiska hjärtklaffar är det nödvändigt att ta warfarin i minst flera år efter operationen. Det är den enda antikoagulanten som används för att förhindra bildandet av blodproppar på artificiella hjärtklaffar. Ständigt tar detta läkemedel nödvändigt för viss trombofili, i synnerhet antifosfolipid syndrom.

Warfarin är ordinerat för dilaterade och hypertrofa kardiomyopatier. Dessa sjukdomar åtföljs av expansion av hjärthålen och / eller hypertrofi av dess väggar, vilket skapar förutsättningar för bildning av intrakardial trombi.

Vid behandling med warfarin är det nödvändigt att utvärdera dess effektivitet och säkerhet genom att övervaka INR - det internationella normaliserade förhållandet. Denna indikator uppskattas var 4-8 veckors inträde. Mot bakgrund av behandlingen bör INR vara 2,0-3,0. Att upprätthålla ett normalt värde av denna indikator är mycket viktigt för att förebygga blödning å ena sidan och öka blodproppen, å andra sidan.

Vissa livsmedel och örter ökar effekterna av warfarin och ökar risken för blödning. Dessa är tranbär, grapefrukt, vitlök, ingefära rot, ananas, gurkmeja och andra. Försvaga antikoagulerande effekten av läkemedelssubstansen som finns i löv av kål, bröstspiror, kinesisk kål, betor, persilja, spenat, sallad. Patienter som tar warfarin kan inte neka från dessa produkter, men ta dem regelbundet i små mängder för att förhindra plötsliga fluktuationer av läkemedlet i blodet.

Biverkningar inkluderar blödning, anemi, lokal trombos, hematom. Nervsystemet kan störas med utveckling av trötthet, huvudvärk, smaksstörningar. Ibland finns det illamående och kräkningar, buksmärtor, diarré, onormal leverfunktion. I vissa fall påverkas huden, ett lila färgämne av tårna framträder, parestesier, vaskulit och kyckling i extremiteterna. En allergisk reaktion kan utvecklas i form av klåda, urtikaria, angioödem.

Warfarin är kontraindicerat under graviditet. Det ska inte ordineras för några tillstånd som är förknippade med hotet om blödning (trauma, operation, sår i inre organ och hud). Använd inte den för aneurysmer, perikardit, infektiv endokardit, svår hypertension. En kontraindikation är omöjligheten av adekvat laboratoriekontroll på grund av att laboratoriet är otillgängligt eller personlighetens egenskaper (alkoholism, brist på organisation, senilpsykos, etc.).

heparin

En av de viktigaste faktorer som förhindrar blodkoagulering är antitrombin III. Unfractionerat heparin binds till det i blodet och ökar aktiviteten av dess molekyler flera gånger. Som ett resultat undertrycks reaktioner som syftar till bildandet av blodproppar i kärlen.

Heparin har använts i mer än 30 år. Tidigare administrerades det subkutant. Nu menas att unfractionerat heparin ska administreras intravenöst, vilket underlättar kontrollen över säkerheten och effekten av behandlingen. För subkutan administrering rekommenderas hepariner med låg molekylvikt, som vi kommer att diskutera nedan.

Heparin används oftast för att förebygga tromboemboliska komplikationer vid akut hjärtinfarkt, även under trombolys.

Laboratoriekontroll innefattar bestämning av aktiverad partiell tromboplastin koagulationstid. Mot bakgrund av heparinbehandling efter 24-72 timmar borde den vara 1,5-2 gånger mer än den initiala. Det är också nödvändigt att kontrollera antalet blodplättar i blodet för att inte missa utvecklingen av trombocytopeni. Typiskt varar heparinbehandling i 3 till 5 dagar med en gradvis minskning av dosen och vidare avstängning.

Heparin kan orsaka hemorragisk syndrom (blödning) och trombocytopeni (en minskning av antalet blodplättar i blodet). Med långvarig användning av den i stora doser är utvecklingen av alopeci (alopeci), osteoporos och hypoaldosteronism sannolikt. I vissa fall uppstår allergiska reaktioner, liksom en ökning av alaninaminotransferasnivå i blodet.

Heparin är kontraindicerat i hemorragisk syndrom och trombocytopeni, magsår och duodenalsår, blödning från urinvägarna, perikardit och akut hjärtaneurysm.

Hepariner med låg molekylvikt

Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, sulodexid, bemiparin erhålls från ofraktionerat heparin. De skiljer sig från den senare med en mindre molekylstorlek. Detta ökar läkemedlets säkerhet. Åtgärden blir längre och mer förutsägbar, så användningen av hepariner med låg molekylvikt kräver inte laboratoriekontroll. Det kan utföras med fasta doser - sprutor.

Fördelen med hepariner med låg molekylvikt är deras effektivitet när de administreras subkutant. Dessutom har de en signifikant lägre risk för biverkningar. Därför förskjuter heparinderivat för närvarande heparin från klinisk praxis.

Hepariner med låg molekylvikt används för att förhindra tromboemboliska komplikationer vid kirurgisk operation och trombos i djup venet. De används till patienter som ligger på sängstöd och har stor risk för sådana komplikationer. Dessutom är dessa läkemedel allmänt föreskrivna för instabil angina och myokardinfarkt.

Kontraindikationerna och biverkningarna av denna grupp är desamma som för heparin. Men svårighetsgraden och frekvensen av biverkningar är mycket mindre.

Direkt trombininhibitorer

Direkt trombinhämmare, som namnet antyder, direkt inaktiverar trombin. Samtidigt inhiberar de trombocytaktivitet. Användningen av dessa läkemedel kräver ingen laboratorieövervakning.

Bivalirudin administreras intravenöst vid akut hjärtinfarkt för att förhindra tromboemboliska komplikationer. I Ryssland har detta läkemedel ännu inte använts.

Dabigatran (pradaksa) är ett tabletterat medel för att minska risken för trombos. Till skillnad från warfarin, det inte interagerar med mat. Forskning på detta läkemedel pågår, med en konstant form av förmaksflimmer. Läkemedlet är godkänt för användning i Ryssland.

Selektiva inhibitorer av faktor Xa

Fondaparinux binds till antitrombin III. Ett sådant komplex inaktiverar intensivt X-faktorn, reducerar intensiteten av trombbildning. Han utses subkutant vid akut koronarsyndrom och venös trombos, inklusive lungemboli. Läkemedlet orsakar inte trombocytopeni och leder inte till osteoporos. Laboratoriekontroll av dess säkerhet är inte nödvändig.

Fondaparinux och bivalirudin är särskilt indicerade hos patienter med ökad blödningsrisk. Genom att minska frekvensen av blodproppar i denna patientgrupp förbättrar dessa läkemedel signifikant prognosen för sjukdomen.

Fondaparinux rekommenderas för användning vid akut hjärtinfarkt. Det kan inte användas endast med angioplastik eftersom det ökar risken för blodproppar i katetrarna.

Kliniska prövningar av inhibitorer av faktor Xa i form av tabletter.

De vanligaste biverkningarna är anemi, blödning, buksmärta, huvudvärk, klåda, ökad transaminasaktivitet.

Kontraindikationer - aktiv blödning, allvarligt njursvikt, intolerans mot läkemedlets komponenter och infektiv endokardit.

Krasnoyarsk medicinsk portal Krasgmu.net

Hämmare av trombin direktverkan. Antitrombinläkemedel klassificeras som direkta trombinhämmare (PIT) (verkar direkt på trombinmolekylen.

Direkt trombininhibitorer verkar direkt på aktivt trombin och därigenom inhiberar trombininducerad övergång av fibrinogen till fibrin.

Direkt trombinhämmare (hirudin och bivalirudin) verkar på både fritt trombin och trombin i samband med fibrin.

DIREKTE INHIBITÖRER THROMBIN (DIREKTA ANTIKOAGULANTER)

Antikoagulantia direkt samtals sådana antitrombotiska läkemedel, som har en direkt effekt på aktiviteten av cirkulerande koaguleringsfaktörer, i motsats till indirekta antikoagulanter, vilka inhiberar syntesen av protrombin och andra koagulationsfaktorer i levern. General egendom för närvarande används direkt antikoagulantia är deras förmåga att hämma den enzymatiska aktiviteten av trombin (faktor eller Pa), som är känd för att spela en central roll i trombos. Därför kan alla direkta antikoagulanter enligt huvudmekanismen för den antitrombotiska verkan betraktas som trombininhibitorer.

Klassificering av direkta antikoagulantia

Det finns två huvudgrupper av direkta antikoagulantia beroende på hur de hämmar aktiviteten av trombin. Den första gruppen inkluderar heparin, dess derivat och vissa andra glykosaminoglykaner (dermatansulfater och heparan) som är kapabla att inhibera trombin aktivitet endast i närvaro av plasma kofaktor antitrombin och speciellt III. Dessa är de så kallade antitrombin III-beroende trombininhibitorerna, eller med andra ord indirekta trombininhibitorer.

En annan grupp av direkta antikoagulerande hirudin utgör dess syntetiska analoger (hirugen, hirulog et al.) Och några av de oligopeptider (PPACK, argatroban, etc.) som neutraliserar trombin, direkt bindning till dess aktiva centrum. Denna grupp kallas direkt antikoagulantia antitrombin III-oberoende trombininhibitorerna, eller raka (selektiva specifika) trombininhibitorer.

Således är det enligt moderna begrepp två grupper av direktverkande antikoagulanter, olika i deras verkningsmekanism eller trombininhibitorer:

1) beroende av antitrombin III och 2) oberoende av antitrombin III (Tabell 1).

Tabell 1. Klassificering av direktverkande antikoagulantia

I. Antitrombin III-beroende trombininhibitorer

Normal (standard, unfractionerad) heparin Lågmolekylära (fraktionerade) hepariner:

dalteparin (fragmin, tedelparin)

Enoxaparin (Clexane, Lovenox), etc.

Heparinoid danaparoid (lomoparin, organaran) och andra.

II. Antitrombin III oberoende trombininhibitorer

Hirudin (nativ och rekombinant)

PACK (D-fenylalanin-1-propyl-l-arginyl-klormetylketon)

Antitrombin III-beroende trombininhibitorer är kemiskt relaterade till glykosaminoglykaner, d.v.s. De är infödda sulfaterade mucopolysackarider, som är särskilt rikliga i lungor, tarmar och lever hos djur. De viktigaste glykosaminoglykanerna är heparin, heparansulfat, dermatansulfat,

lnooitiny A och C, kerataner. Endast besitter antitrombotiska egenskaper av heparin, heparansulfat och dermatansulfat, koto-pye är endast glikozaminoglikanamy innehållande inte bara glukuronsyra men iduronsyra. Varken kondroitiner eller kerataner uppvisar signifikant antikoagulerande aktivitet.

Det fastställdes att svårighetsgraden av antitrombotisk glykosaminoglykaner aktivitet beror till stor del på tre faktorer: halten av iduronsyra typ hexosamin (glukosamin eller galaktosamin) och molekylvikt. Den mest aktiva av glykosaminoglykanen är heparin, i vilka mer än 90% av uronsyrarester representerade iduronsyra kopplat med glukosamin. I heparan dominerar glukuronsyra (70-80%) i kombination med glukosamin. Den antikoagulerande effekten av heparansulfat och heparin gillar beror på närvaron i blodplasma antitrombin III, är emellertid avsevärt mindre än heparin svårighetsgraden av denna effekt. Medan heparan som inte används i klinisk praxis, vara medveten om dess fysikaliska och kemiska egenskaper är nödvändigt eftersom det är den viktigaste komponenten i den lågmolekylära heparinoid danaparoid, tillverkad av "Organon" (Nederländerna).

I dermataner övervägande uronsyra är iduronsyra (90-95%), men det hexosamin (till skillnad från heparin och heparansulfat) inte lämnas glukosamin, och galaktosamin. Dermatan-sulfats molekylvikt är större än heparin och är ca 25 000 dalton (D). Dessa fysikalisk-kemiska egenskaper hos dermatan förklarar tydligen egenskaperna hos mekanismen för dess antitrombotiska verkan. Såsom dermatansulfat antikoagulant mer än 70 gånger svagare än heparin jämfört med deras inflytande på den aktiverade partiella tromboplastintiden (APTT). Men till skillnad från heparin, inaktiverar dermatan bara trombin men inte faktor Xa, och dess antitrombinaktiviteten beror på närvaron av heparin kofaktor II, i stället för antitrombin III. Dessutom har dermatansulfat en unik förmåga att hämma bildningen av trombin, och inte bara inaktivera det, liksom heparin eller heparansulfat. Intresset för studien av dermatan beror huvudsakligen på två omständigheter. För det första, i djurförsök visat att när den administreras vid samma dos av antikoagulans dermatansulfat avsevärt mindre än heparin, vilket orsakar blödningskomplikationer. För det andra är dermatansulfat en komponent av långsiktig antitrombotiskt läkemedel sulodek-page urladdas "Alfa Wassermann" företag (Italien).

I litteraturen kallas glykosaminoglykaner som skiljer sig från heparin med antikoagulationsegenskaper - heparansulfat och dermatansulfat - ibland heparinoider.

Vid tidpunkten för de antitrombin III-beroende trombininhibitorer som antitrombotiska beredningar används konventionella (standard, nefraktsio-nirovany) heparin med låg molekylvikt (fraktionerad) heparin (enoksiparin, fraksiparin, dalteparin et al.), Och lågmolekylära heparinoid danaparoid kombinerat preparat suloleksid.

heparin

Heparin öppnade amerikanska medicinare J. McLean i 1916, han är en glykosaminoglykan som består av flera kedjor sulfaterad mukopolisa-Harida olika längd och molekylvikt. Molekylvikten för individuella fraktioner av kommersiella beredningar av heparin varierar mycket - från 3000 till 40 000 D, i genomsnitt ca 15 000 D.

Heparin produceras huvudsakligen av mastceller (mastceller) som ligger i alla vävnader i kroppen:

Den största koncentrationen är i lungorna, tarmarna och leveren. För klinisk användning erhålls heparin från grisens slemhinna och lungorna hos nötkreatur (tjur). Vissa skillnader i den biologiska aktiviteten hos svin och bovin heparinpreparat har fastställts. För att neutralisera heparin bovint ursprung kräver mer protaminsulfat, förmodligen därför att detta preparat innehåller mer än kondroitinsulfat heparin från svintarmslemhinna av svin Inverkan av heparin på faktor Xa inaktive är mer uttalad och mer utdragen än bovint heparin. Vidare beredningar av porcint ursprung, som synes, mindre sannolikt att orsaka utveckling av trombocytopeni än beredningar av bovint ursprung (som kumulativa, 5,8 och 15,6%, respektive).

Det finns olika salter av heparin (natrium, kalcium, kalium, magnesium, barium). De mest använda natrium- och kalciumsalterna av heparin. Baserat på resultaten från flera studier antyder att den kliniska effekten av dessa två heparinsalter är praktiskt taget identiska, men hematom i området för administrering, enligt vissa rapporter, observeras i den 3,6% med användning av natriumheparin och 4,5% - när de administreras dess kalciumsalt.

På grund av att kommersiella beredningar av vanligt heparin skiljer sig från ursprung, renhetsgrad och vatteninnehåll, bör deras doser uttryckas inte i milligram men i internationella enheter (ED).

Mekanismen för antikoagulerande verkan av heparin har studerats väl och är ett trombin-inhibitionsaktivitet som katalyserar omvandlingen av fibrinogen till fibrin någon annan reaktion i det hemostatiska systemet. 1939, K. Brinkhous et al. har visat att heparin antitrombinaktivitet beror på närvaron av ett plasmaprotein, i första hand bar namnet "heparin-kofaktor", och nu - "antitrombin III". Antitrombin III är en alfa 2-globulin med en molekylvikt av 65 tusen D, syntetiseras i levern och har en överskottsmängd i blodplasman. Vid bindning av heparin till antitrombin III i den sista molekylen undergår konformationsförändringar som gör att den snabbt ansluta till det aktiva centrumet av trombin och andra serinproteaser (IXa faktorer, Xa, Xla och Hpal koagulering, kallikrein och plasmin). Således hämmar heparin trombos, vilket bidrar till inaktivering av trombin med dess fysiologiska inhibitorantitrombin III. Således visades att i närvaro av heparin accelereras inaktiveringen av trombin medelst antitrombin III ungefär 1000 gånger.

Nyligen upptäcktes en andra heparinberoende hämmare av trombin, som skiljer sig från antitrombin III och har kallats heparin-kofaktorn II. Heparin II-koaktorn är av mindre betydelse för manifestationen av antikoagulerande verkan av heparin eftersom det neutraliserar trombin endast vid höga plasmakoncentrationer av heparin.

Bland enzymerna i blodkoagulationssystemet är trombin (dvs faktor IIa) och faktor Xa mest känsliga för inaktiveringen av heparin-antitrombin III-komplexet. Olika fraktioner av heparin har ojämn biologisk aktivitet. Medan högmolekylära fraktionen av heparin lika hämmar aktiviteten hos både trombin och faktor Xa, kan dess lågmolekylära fraktioner (molekylvikt mindre än 7000 D) neutralisera endast faktor Xa.

Förutom inaktiveringen av trombin och andra serinproteaser har heparin en hypolipidemisk effekt, hämmar proliferationen och migreringen av endotel- och glattmuskelceller i kärlväggen. Den hypolipidemiska effekten av heparin är förknippad med dess förmåga att aktivera lipoproteinlipas - ett enzym som hydrolyserar triglycerider som utgör chylomikroner och lipoproteiner med mycket låg densitet. Genom att undertrycka proliferationen och migreringen av glatta muskelceller kan heparin potentiellt sakta ned progressionen av aterosklerotiska lesioner, d.v.s. med långvarig användning för att ha en anti-aterogen effekt.

Effekten av heparin på trombocytaggregation är tvetydig. Å ena sidan, genom att inaktivera trombin, kan det minska eller förhindra trombocytaggregation. Å andra sidan, är heparin kan förbättra trombocytaggregation inducerad av andra inducerare (andra än trombin), och denna egenskap är till viss del beroende på molekylvikten - förmåga att förorsaka aggregation av blodplättar är mindre uttalad i fraktionerna av heparin med korta mukopolysackarid kedjor och låg molekylvikt Nya studier har visat att högmolekylära fraktioner av heparin har två aktiva ställen: en för bindning till antitrombin III, den andra för att reagera med blodplättsmembranet, medan lågmolekylära fraktioner därav har endast ett bindningsställe, affinitet för antitrombin III.

På 1980-talet började rapporterna att heparin kan förbättra säkerheten i djur med myokardiell ischemi. Samma effekt på säkerhetscirkulationen utövas av förlängd myokardiell ischemi, vilken hos djur orsakas av partiell ligering av kransartären och hos människor kan den reproduceras med hjälp av upprepade fysiska övningar.

Synergin av verkan av heparin och myokardisk ischemi vid utvecklingen av säkerhetscirkulationen hos IHD-patienter med stabil ansträngningsangina har bevisats. Fram till nyligen användes emellertid den anti-ischemiska effekten av långvarig heparinbehandling praktiskt taget inte vid behandling av stabil angina. För att erhålla den kliniska effekten skulle vanligt heparin administreras flera gånger om dagen i flera veckor.

Och endast med tillkomsten av hepariner med låg molekylvikt, som kan administreras 1 gång per dag, är det möjligt att bevisa att hos människor har heparinbehandling och motion en synergistisk effekt på säkerhetscirkulationen. Lipid-sänkande effekten av heparin har blivit möjligt att använda i klinisk praxis vid behandling av kranskärlssjukdom och andra kliniska former av åderförkalkning genom utveckling av antitrombotiska läkemedel heparin antal sulodexide, som till skillnad från andra hepariner och heparinoider kan ges via munnen under en lång tid.

Under många år trodde man att heparin och andra glykosaminoglykaner inte absorberas i mag-tarmkanalen, eftersom djur inte visade märkbara förändringar i blodkoagulationsparametrar även efter administrering av stora doser av vanligt heparin inuti. På 1980-talet visade sig att både heparin och andra glykosaminoglykaner absorberas ganska bra i magen och tarmarna och upptaget av glykosaminoglykaminer, uppenbarligen. är en passiv process. En annan sak är att i processen med absorption av heparin när den är i kontakt med slemhinnan i mag-tarmkanalen föreligger en partiell desulfering av en signifikant del av den intagade dosen av läkemedlet. Som ett resultat av partiell desulfering av heparin i mag-tarmkanalen reduceras dess antikoagulerande aktivitet. Men viktigast av allt förlorar desulfaterat heparin affinitet för endotelcellsmembran och det mesta kvarstår i blodet. Heparin som cirkulerar i blodet fångas lätt i levern, där den förstörs genom heparinas verkan och utsöndras delvis av njurarna i oförändrad eller depolymeriserad form. Således, när man tar normal eller lågmolekylär heparin oralt, som ett resultat av partiell desulfering, reduceras dess antitrombotiska aktivitet och eliminering från kroppen väsentligt accelereras. Därför var det nödvändigt att skapa en speciell farmaceutisk form av heparin för oral heparinbehandling, vilket skulle påskynda dess absorption och därmed minska graden av dess desulfering. Sådana doseringsformer av heparin för oral administrering under 80-talet 90-talet skapades i USA, Japan, Tyskland och Italien, dock av okända skäl har endast läkemedelssulfoxid hittat klinisk användning.

Trots uppkomsten på senare år av olika titromboticheskih droger, klinisk at-rniya konventionell heparin förblir ganska bred: förebyggande och behandling av djup ventrombos i de nedre extremiteterna, behandling av akut lungemboli, instabil angina, akut hjärtinfarkt, perifer trombos, ischemisk (tromboembolisk) stroke och vissa andra sjukdomar och tillstånd. Med profylaktisk heparin används ofta i ortopediska, kirurgiska, neurologiska och medicinska patienter med risk för djup ventrombos (och därmed PE) hos patienter som genomgår hemodialys, samt under drift med hjälp av hjärt-lungmaskin ( Tabell 7).

För terapeutiska ändamål används heparinbehandling vanligtvis i fall där trombolytisk behandling är ineffektiv (till exempel i instabil angina) eller inte tillgänglig.

För närvarande finns det tre sätt att ordinera normal heparin: 1) subkutan; 2) intravenös intermittent; 3) kontinuerlig intravenös.

Subkutan administrering av heparin i små eller medelstora doser används som regel för profylaktiska ändamål. Små doser heparin (10 000-15 000 IE / dag) ordineras för att förebygga djup venös trombos i nedre extremiteterna och följaktligen tromboemboliska komplikationer hos patienter med allmän kirurgisk profil. Den första dosen heparin (5000 IE) administreras 2 timmar före operationen och ges sedan 5000 IE var 8: e eller 12 timmar under en period på upp till 7 dagar, och det är önskvärt att ta de första 2 dagarna från början av fullständig återhämtning av patientens motoraktivitet. Vissa kirurger är begränsade till subkutan administrering av 3500 IE heparin 3 gånger om dagen. Övervakningsterapi med små doser heparin krävs inte, såvida inte patienten har en indikation på en historia av hemoragisk diatese.

Tabell 2 Huvudindikationerna för utnämning av heparin i kardiologi

1. Akut PEH (behandling)

2. Ostabil angina (behandling)

3. Djup venetrombos i nedre extremiteterna (förebyggande och behandling)

4. Akut MI (tillägg till trombolytisk behandling, förebyggande av tromboemboliska komplikationer hos patienter med hög risk)

5. Ballongkoronär angioplastik (förebyggande av återuppslutning under de första timmarna eller dagarna)

6. Övergående cerebrovaskulär olycka (behandling vid ineffektivitet av aspirin och andra droger)

7. Akut tromboemboliskt slag av kardiogent ursprung (behandling, till exempel av patienter med förmaksflimmer eller protetiska hjärtklaffar)

8. Annan arteriell och venös trombos (behandling och förebyggande)

Subkutan administrering av måttliga doser av heparin (10 000-15 000 U varje 12 timmar eller 7000 till 10 000 IE var 8-10 dagar under övervakning av aPTT användes vanligen som en profylaktisk åtgärd i ortopediska, gynekologiska eller urologiska patienter med hög risk för trombos i djupa vener. De genomsnittliga doserna av heparin ordineras hos sådana patienter efter operationen, men vissa kirurger rekommenderar att man injicerar 5 000 U av läkemedlet subkutant 2 timmar före operationen.

För att förhindra tromboemboliska komplikationer, föreskrivs de genomsnittliga doserna heparin i form av en 3-10 dagars kurs efter venös trombos eller under akut hjärtinfarkt.

Resultaten av nyligen genomförda studier utesluter inte den terapeutiska effekten av heparinbehandling i form av subkutana injektioner under kontroll av APTT med instabil angina och djup venös trombos i nedre extremiteterna. Så D. Hirsch et al. (1996) använde subkutana injektioner av regelbundet heparin för initial behandling av djup venös trombos i nedre extremiteterna. Den första dosen av heparin vid 500 enheter / kg per dag i 3 injektioner (vid 167 cd / kg) vid intervall om 8 timmar heparin injektioner gjordes vid 6 14 och 22 timmar, blodprover för bestämning av APTT -. I mitten av doseringsintervall, t. e. vid 2, 10 och 18 timmar. För val av dos av heparin, beroende på APTT: s storlek, användes det nomogram som visas i tabell 2. 3.

Trombininhibitorer

Trombinhämmare används i moderna läkemedel för återhämtning efter hjärt-kärlsjukdomar, huvudsakligen efter koronar bypassoperation.

Under regenereringsperioden efter operationen ökar risken för trombos, ett syndrom som kan vara dödligt på grund av blockering av stora och viktiga blodbanor, kraftigt.

För att förhindra komplikationer eller död i samband med trombos, använder specialister olika indirekta trombinhämmare. De förhindrar produktion av detta ämne, vilket inte tillåter att det blockerar blodkärl och leder till en begränsning av kraften i hjärtat eller lungorna.

Klassen av indirekta antikoagulantia är emellertid föråldrad. Denna artikel fokuserar på den aktuella generationen av trombosbehandlingar, vilka är mer selektiva.

Nackdelar med traditionella antikoagulanter

Sedan uppfinningen av koronar bypass-kirurgi, och därför har spridningen av trombos, indirekta antikoagulanter använts. De är baserade på effekten av heparin och heparinoider.

Denna klass av droger, även om det hjälper till att bekämpa trombocytproduktion, förhindrar bildandet av blodproppar och samtidigt har många nackdelar.

Följande nackdelar med heparinklassen är utmärkande:

  1. Läkemedel som är direkta hämmare av trombin kan inte påverka blodplättar associerade med fibrinkolotten. De leder till förstörelse av en blodpropp, men de har inte tid att eliminera de farliga cellerna själva. Som ett resultat frigörs de angivna blodplättarna och kan leda till åter ocklusion av kärlen. För att förhindra komplikationer, efter användning av heparin, måste patienten övervakas noggrant under en tid.
  2. Heparin fungerar inte bra om patienten är nedsatt vid produktionen av antitrombin III av kroppen. En sådan avvikelse kan förekomma som ärftlig, och hos många patienter med hjärt-kärlsjukdomar är tillfällig orsakad av långvarig behandling med heparinläkemedel. I samband med denna funktion kan heparin inte eliminera de befintliga blodpropparna alls.
  3. Vissa plasmaproteiner som finns i människokroppen reducerar signifikant effekten av att använda en föråldrad klass av koagulanter.

Alla dessa brister leder till det faktum att sannolikheten för död efter allvarliga kirurgiska ingrepp i hjärtområdet trots de moderna metoderna för antitrombotisk behandling fortfarande ligger i nivå med 25-50%.

För att minska denna siffra har specialister inom medicin och läkemedel länge utvecklat avancerade analoger.

Det var möjligt att skapa direkta antikoagulantia utan dessa brister år 1955, men deras fulla användning började först vid 2000-talet.

Den nuvarande generationen av trombinhämmare: komposition och applikationsfunktioner

En ny direkt trombininhibitor är baserad på verkan av infödda (det vill säga naturliga) hirudin. Detta är ett ämne som finns i spytt av vissa arter av leeches.

Under 20-talet, med DNA-tekniker, var det möjligt att skapa en modifierad artificiell hirudin, som inte skiljer sig från det naturliga. Därefter började ämnet uppleva under laboratorieförhållanden.

Hirudin visade följande positiva egenskaper vid användning av direkt trombinhämmare som läkemedel:

  1. Möjlighet att exponera för trombin i samband med fibrin. Nu blockerar även blodplättar i fibrinkolor deras negativa effekt på kärlen, släpp inte ut och led inte till upprepad trombos.
  2. Verkan av droger beror inte på patientens tillstånd. Även om det dåligt producerar antitrombin av tredje typ på grund av ärftlig predisposition eller effekterna av terapi, bidrar hirudin till inhiberingen av trombin i samma utsträckning.
  3. Även med närvaron av plasmaproteiner fortsätter hirudin sin verkan, eftersom det inte tenderar att binda till dem, som heparin.

Således har den nya generationen droger en direkt effekt och kan selektivt fungera på alla källor till trombin, inklusive dolda, associerade med fibrinkoloter. Vid användning av denna typ av substans tenderar risken för dödsfall på grund av upprepad trombos att nollas.

Nackdelarna med moderna medel

Den nya generationen droger, som kallas direkt trombinhämmare, har en stor nackdel - hög kostnad. En behandlingstid på 3 dagar (den genomsnittliga återhämtningsperioden för trombos) kostar den medicinska institutionen $ 1000.

Även om kostnaden för kursen är hög, kan kostnaden för en medicinsk klinik vid användning av hirudin och dess analoger vara lägre än i fallet med heparin.

Detta beror på det faktum att efter administrering av hirudinpreparat förekommer komplikationer mindre ofta, nästan aldrig behovet av upprepad behandling framträder.

Heparin minskar inte risken för retrombos, och efter användningen kan patienten igen drabbas av blockering av blodkärl. Att klara av dessa komplikationer visar sig ibland vara dyrare än att börja använda hirudin.

Funktioner av hirudin och dess analoger

Det finns flera stora droger av den nya generationen, som är direkta hämmare av trombin. Detta är inte bara artificiellt heparin, utan även dess derivat, liksom syntetiska analoger.

Alla föreningar skiljer sig åt i grad av verkan, svårighetsgrad av biverkningar, risk för återtrombos. Nedan finns fyra huvudämnen, av vilka vissa används aktivt som primär eller adjuverande terapi för trombos.

hirudin

Hirudin anses vara den bästa hämmaren av trombin. Det har en särskild effekt på detta ämne: Förhindra produktion av trombin och förstöra befintliga blodproppar, hirudin påverkar inte liknande i komposition molekyler.

På grund av detta minskar blodets förmåga att koagulera inte, och patienten lider inte av ökad inre eller yttre blödning.

Läkemedlet kan användas oralt, men i detta fall kommer effekten att vara nästan osynlig. Införandet av en ven i muskeln eller under huden är optimal.

På grund av förekomsten av flera applikationer är verktyget lämpligt för många typer av patienter, inklusive de med hudallergier eller muskelproblem.

Läkemedlet förblir i blodet i upp till 6 timmar, men i genomsnitt varar dess effekt 4 timmar. Åtgärden blir märkbar inom en halvtimme efter administrering. Efter 8-18 timmar återgår trombinvärden till normal, medan risken för retrombos tenderar att nollas.

Patienter med nedsatt njurfunktion måste minska dosen av läkemedlet, eftersom hirudin på grund av njurinsufficiens elimineras långsammare från kroppen.

hirugen

Hirugen är en syntetisk analog av hirudin. Även om det utmärks av dess förmåga att förhindra täppning av blodkärl med trombin och samtidigt inte försämrar blodkoagulering, har substansen låg effektivitet.

Graden av kamp mot trombin är låg och kan enligt experter vara otillräcklig för att rädda patientens liv. Av denna anledning används hirugen inte i medicinsk praxis. Ämnet har inte ens passerat kliniska prövningar.

hirulog

Hirulog är ett protein av artificiellt ursprung. Effektiviteten hos substansen är högdosberoende, vilket gör att du kan justera effekten av föreningen på blodets egenskaper.

Ämnet i fråga är 30% mer effektivt än heparin. I kliniska prövningar fann man att föreningen i 77% av fallen medför en förbättring av tillståndet hos en patient med hjärtinfarkt 90 minuter efter administrering. Med liknande användning hjälper heparin endast i 47% av alla fall.

Hirulog kan orsaka ökad blödning, men de är dubbelt så sällsynta som med traditionellt heparin.

Komplikationer efter introduktionen av den syntetiska analogen av hirudin förekommer endast i 3% av fallen, medan heparin ger en bild på 11% med bolusadministration. Vi pratar om komplikationer av hemorragisk typ.

Tyvärr kan kirurgen dessutom förutom dem orsaka hematuri och svår blödning, vilket kräver blodtransfusioner. Även om frekvensen av förekomsten av den sista bieffekten bara är 3,7 procent.

argatroban

Argatroban är en polypeptid. Det är en reversibel hämmare av trombin. Studier utförda på frivilliga personer har visat att ämnet tolereras väl av patienter, och justering av doserna kan öka eller minska antikoaguleringseffekten.

Läkemedlet administreras intravenöst. Varaktigheten av åtgärden är 1 timme. Trots det faktum att ämnet hämmar produktionen av trombin, som är ansvarig för blodkoagulering, finns ingen ökning av blödningen efter applicering.

Hos patienter med angina pectoris kan läkemedlet minska nivån av fibrinopeptid och eliminera smärta. I 23% av fallen hade dock patienterna en andra anginaattack, som är förknippad med användning av höga doser agratroban.

I hjärtinfarkt visade argatroban bättre resultat än heparin. Medan heparin orsakar allvarlig blödning hos var tionde patient, resulterar låga doser av ämnet i fråga endast i 2,6% av fallen, det vill säga nästan 4 gånger mindre.

Detta ämne används vanligen som ett tillsatsmedel vid behandling av heparin. Detta gör att du kan minska dosen av den senare och minska sannolikheten för farlig blödning.

Antikoagulanter bör väljas utifrån patientens tillstånd, med beaktande av eventuella komplikationer och biverkningar. En ny generation trombinhämmare rekommenderas att användas i fall då heparinens verkan sannolikt kommer att minska, och även om patienten är i ett särskilt allvarligt tillstånd.

Terapi bör också ta hänsyn till sannolikheten för retrombos. Om det överstiger en viss hastighet, måste läkare växla till direkta antikoagulantia.

Användningen av direkta trombininhibitorer ökar gradvis. De kommer i allt högre grad att beställas, och därmed minskar priset på läkemedel.