Lågmolekylära (fraktionerade) hepariner är läkemedel med en medelmolekylvikt av 4000-500 dalton, vilket indirekt (på grund av interaktion med antitrombin III) kan hämma bildandet och aktiviteten av trombin och koagulationsfaktor Xa, vilket leder till antikoagulations- och antitrombotiska effekter.
Lågmolekylära (fraktionerade) hepariner framställs genom kemisk eller enzymatisk depolymerisation av orak-tionerad heparin utsöndrad från tarmslimhinnan hos grisar.
Lågmolekylära (fraktionerade) hepariner är sammansatta av polysackarider med en molekylvikt av 4000-6000 dalton.
Denna grupp innefattar droger dalteparin natrium (Fragmin), nadroparin natrium (Fraksiparin), natriumreviparin (Clivarine), enoxaparin natrium (Clexane).
Antikoagulations- och antitrombotiska effekter av lågmolekylära (fraktionerade) hepariner uppnås genom att binda läkemedel mot antitrombin III och genom att accelerera processen för inhibering av aktiviteten av blodkoagulationsfaktor Xa och trombin.
I lågmolekylära (fraktionerade) hepariner är förhållandet mellan aktivitet mot faktor Xa (antiplatelet) och aktivitet mot faktor IIa (antikoagulant) ca 3: 1.
Nadroparinnatrium och sulodexid kan aktivera fibrinolys genom att direkt påverka frisättningen av vävnadsplasminogenaktivator, vilket leder till modifiering av hemorheologiska parametrar (minskning av blodviskositet och blodplätt och membrangranulocytomsättning).
Skillnader i verkningsmekanismen av lågmolekylära (fraktionerade) hepariner från ofraktionerat (standard) heparin
antikoagulerande hirudin-blodaktivator
Resultaten av kliniska studier indikerar effektiviteten av heparin vid akut hjärtinfarkt, instabil angina, trombos av djupa ådror i nedre extremiteterna och några andra tillstånd. Omöjligheten att förutsäga svårighetsgraden av antikoaguleringseffekten med noggrannhet kräver emellertid regelbundna och frekventa laboratorietester för att bestämma blodets koagulationstid eller den aktiverade partiella tromboplastintiden. Dessutom har heparin biverkningar, i synnerhet kan det orsaka osteoporos, trombocytopeni och även främja trombocytaggregation. I detta avseende har hepariner med låg molekylvikt (LMWH), isolerade från ofraktionerat heparin, utvecklats.
Ur kemisk synvinkel är heparin en blandning av polymerer som består av sackaridrester, vars molekylvikt sträcker sig från 5000 till 30 000 D. Molekylerna av en sådan polymer binder till plasmaantitrombin - en bestämd pentasackaridsekvens.
Fig.1. Strukturell och funktionell pentasackaridsekvens av hepariner.
När heparin interagerar med antitrombin ökar aktiviteten hos sistnämnda dramatiskt. Detta skapar förutsättningarna för att undertrycka kaskaden av blodkoagulationsreaktioner, på grund av vilken antikoagulerande effekt av heparin realiseras. Det bör noteras att "unfractionated" heparin innehåller polymerer med olika kedjelängder. Småstora heparinmolekyler förbättrar antikoaguleringseffekten genom att undertrycka aktiviteten av faktor Xa, men de kan inte förbättra effekten av antitrombin, som syftar till att inhibera koagulationsfaktorn Pa. Samtidigt ökar långkedjiga hepariner antitrombins aktivitet i förhållande till faktor Pa. Hepariner, som aktiverar antitrombin, utgör den tredje delen av de som utgör unfractionerat heparin.
Sålunda är, från en kemisk synpunkt, LMWHs en heterogen blandning av sulfaterade glykosaminoglykaner. Läkemedel baserade på LMWH har flera fördelar jämfört med unfractionerat heparin. När man använder dem kan den dosberoende antikoaguleringseffekten förutsägas med större noggrannhet, de kännetecknas av ökad biotillgänglighet efter subkutan administrering, en längre halveringstid, låg förekomst av trombocytopeni, dessutom behöver man inte regelbundet bestämma blodets stollingstid eller aktiverad partiell tromboplastintid.
Fig. 2. Funktioner av antikoagulerande verkan av "unfractionated" heparin (UFH) och dess derivat med låg molekylvikt (LMWH)
I.Ye.Nikitsky, SVObolensky (Institutionen för anestesiologi och återupplivning, MAPO, St Petersburg)
På 70-talet visade man att genom att ändra fysikalisk-kemiska egenskaper hos vanligt heparin är det möjligt att avsevärt förbättra spektrumet av dess farmakologiska effekter, eftersom endast cirka 1/3 av heparinmolekylerna bestämmer sin antikoagulerande aktivitet. Under andra hälften av 80-talet skapade flera läkemedelsföretag olika läkemedel med hepariner med låg molekylvikt (ardeparin, dalteparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, tinaparin, certoparin, enoxaparin). För att erhålla lågmolekylära hepariner används metoder för kemisk eller enzymatisk depolymerisation av konventionellt heparin. Kommersiella preparat av hepariner med låg molekylvikt har en molekylvikt av från 4 000 till 6 500 dalton. Hepariner med låg molekylvikt (LMWH) skiljer sig från normalt heparin genom deras lägre förmåga att katalysera inaktiveringen av trombin (f. IIa) jämfört med inaktiveringen av faktor Xa. I normalt heparin är förhållandet mellan aktivitet Xa och IIa 1: 1, i kommersiella beredningar av LMWH ligger detta förhållande från 2: 1 till 4: 1. Natriumsalter av hepariner efter subkutan administrering orsakar sällan utvecklingen av subkutana hematomer än kalciumsalter.
Heparins biologiska aktivitet beror på deras molekylers längd: de högmolekylära fraktionerna av heparin hämmar lika aktiviteten hos både trombin och F. Xa, fraktioner med låg molekylvikt (molekylvikt mindre än 5400 dalton) har endast anti-F. Xa-aktivitet.
Det är fastställt att den antitrombotiska effekten av AT-III beror på dess förmåga att inhibera aktiviteten hos f. Xa, än på dess förmåga att hämma trombinaktiviteten. Därför bör antikoagulerande effekten av heparinfraktioner med låg och hög molekylvikt teoretiskt vara densamma om de likaledes katalyserar inaktivering av F. xa genom antitrombin III. Lågmolekylära fraktioner av heparin har hög antikoagulerande aktivitet trots att de inte ökar APTT, vilket vanligtvis används för att bedöma den biologiska aktiviteten av preparat av vanligt heparin. Användningen av LMWH är dock associerad med en låg men statistiskt signifikant ökning av blödningen.
Enoxaparin (Clexane, Lovenox) är en heparin med låg molekylvikt utvecklad av Rhone Poulenc Rorer Research and Implementation Department. Drogen framställs genom kontrollerad depolymerisation av heparinbensylester och innehåller korta mukopolysackaridkedjor med en medelmolekylvikt av 4500 dalton. Enoxaparin utformades för att maximera den antitrombotiska effekten så att risken för blödning minimeras. Enoxaparin är dubbelt så effektiv som heparin och tre gånger lika effektiv som Dextran 70, samtidigt som frekvensen av djup venetrombos av nedre extremiteterna i fall av ökad risk minskas, har hög affinitet för AT-III och har en dubbel verkningsmekanism på blodkoaguleringskaskaden. Hos heparin enoxaparin hämmar trombin, men det verkar också på protrombinas (f. Xa, f. V, kalcium och fosfolipid). Enoxaparin påverkar inte signifikant den funktionella aktiviteten hos blodplättar, vilket är av klinisk betydelse sedan Interaktioner mellan heparin och trombocyter anses ha bidragit till biverkningar som är förknippade med blödning och trombos. Det antas att den antitrombotiska aktiviteten hos hepariner är associerad med hämning av f. Xa och hemorragisk aktivitet beror på effekten på f. Lla.
Enoxaparin består av en blandning av små mukopolysackaridfragment och har en molekylvikt av 45 000 dalton.
Produktionsprocessen och heparinkällan spelar en roll i egenskaperna hos LMWH, vilket påverkar säkerheten hos heparinderivat (till exempel heparin från en tjur orsakar trombocytopeni oftare). Enoxaparin erhålls från grisintestinalt heparin-slemhinnemembran. Det är utvecklat i form av natriumsalt, eftersom adsorptionen i denna form är den högsta efter subkutan injektion, skillnaderna i individuell känslighet är lägsta. Enoxaparin innehåller 31,2% korta kedjor med molekylvikt mindre än 2500 dalton.
Biologiska egenskaper hos enoxaparin
Enoxaparin har aktivitet som liknar heparin för att hämma fxXa, men dess aktivitet som inhiberar fllla reduceras. Enoxaparin inhiberar protrombinasekomplexet, blockerar bildandet av trombin och hämmar direkt trombin. Enoxaparin har nästan ingen signifikant effekt på trombocytfunktionen, binder svagare till endotelceller, vilket leder till en minskning av hemoragisk verkan och förbättrar biotillgängligheten jämfört med heparin.
Det visade sig att 1 mg av enoxaparin har samma anti-Xa-aktivitet som 0,67 mg icke-diffrakterad (NG). Efter subkutan injektion av enoxaparin är nästan all anti-Xa-aktivitet tillgänglig för patienten, medan endast 1/3 av anti-Xa-aktiviteten är effektiv vid subkutan injektion av NG. Anti-IIa-aktivitet på 1 mg enoxaparin är lika med aktiviteten av 0,16 mg NG. Denna effekt av enoxaparin på trombin är associerad med en svagare effekt på aktiverad partiell tromboplastintid (APTT). Antikoagulerande aktivitet av 1 mg enoxaparin är ungefär lika med effekten av 0,107 mg NG när den verkar längs den inre koagulationsvägen.
När koagulationsprocessen utlöses längs den yttre vägen är huvudverkan av heparin associerad med att blockera den katalytiska aktiviteten av trombin. Enoxaparin hämmar inte bara trombinaktiviteten utan förhindrar också bildandet av nya trombinmolekyler. Korta kedjor av enoxaparin påverkar inte trombin direkt, utan hämmar bara protrombinasekomplexet.
Den internationella standarden för enoxaparin som används för att bestämma den biologiska aktiviteten under produktionen är följande:
1 mg enoxaparin innehåller 100ME inhibitor f.Xa, 27ME inhibitor f. IIa, 32ME koagulationsinhibitor.
Man fann att NG inducerar trombocytaggregation vid koncentrationer av från 0,25 till 100mcg / ml och enoxaparin inte orsakar trombocytaggregation vid koncentrationer under 2,5mkg / ml, vilket resulterar i en lägre trombocytopeni, vilket leder till trombos och blödning.
NG i koncentrationer som nästan helt hämmar bildandet av trombin i blodplättfattig plasma orsakar endast en fördröjning i bildandet av trombin i blodplättrika plasma, utan att märkbar effekt på den bildade trombinmängden är. Detta kan förklaras genom frisättning av trombocytfaktor 4 (TF4) från aktiverade blodplättar, som hämmar heparin. Enoxaparin orsakar inte bara en fördröjning utan hämmar även bildandet av trombin i blodplättrika plasma vilket medför en lägre mottaglighet av enoxaparin till TF4. Enoxaparin korta kedjor binder till TF4 och neutraliserar den. Långa kedjor inhiberar trombin. Enoxaparin inhiberar protrombinasekomplexet (vilket inkluderar F. Xa), hämmar bildandet av trombin, och direkt också inaktiverar trombin. Inhibering av protrombinasaktivitet genom verkan av enoxaparin skiljer sig från anti-Xa-aktivitet, som helt enkelt består i effekten av föreningen på den isolerade faktorn, och inte på hela bilden in vivo (Hemker, 1987).
Enoxaparin svagare binder till mänskliga endotelceller, hämmar dem svagare.
Det påverkar inte trombocytaggregation orsakad av ADP, adrenalin, kollagen och arakidonsyra (Walenga, 1985).
Tissue Factor Pathway Inhibitor (IPTP) är en koagulationsfaktor längs den externa vägen som har studerats aktivt under de senaste fem åren. TFPI kan verka på en väg av vävnadsfaktor i två steg: först det binder och inaktiverar f.Xa och sedan komplexet binder till och hämmar TF-TF / f.VIIIa att bilda ett kvartärt hämmande komplex-f.VIIIa TF / TFPI-f.Xa. Enoxaparin, liksom heparin, har visat sig snabbt framkalla frisättning av IPTP efter intravenös och subkutan administrering (Drugs, 1992).
Experimentell farmakologi av läkemedlet
I primater fann man att anti-Xa-aktivitet i plasma är högre och stabilare efter subkutan injektion av 1 mg / kg enoxaparin jämfört med administrering av 1 mg / kg orak-trerat heparin. Vid 12 och 24 timmar efter injektionen detekteras anti-Xa-aktivitet i plasma, vilket inte observeras vid administrering av heparin. I primater visades att subkutan administrering av tre olika doser av enoxaparin (50, 100 och 200 IE anti-Xa / kg) leder till manifestationen av dosberoende anti-Xa och anti-IIa-aktiviteter; anti-Xa-aktivitet var dock högre än anti-IIa-aktivitet.
På kaniner visades det att intravenösa injektioner av samma doser av oraktionerat heparin och enoxaparin leder till samma nivåer av anti-Xa-plasmaaktivitet; emellertid inducerade enoxaparin lägre anti-IIa-aktivitet.
När subkutant administrerades till hund 2,5 mg / kg hade enoxaparin samma antitrombotiska effekt som subkutan administrering av 10 mg / kg heparin. Administreringen av 1 mg / kg enoxaparin i 24 timmar åtföljdes av en mer uttalad och långvarig antitrombotisk effekt än samma viktdos heparin. Vid intravenös injektion i samma experimentmodell var ED50-värdet för enoxaparin högre än för heparin (45 μg / kg mot 30 μg / kg).
Den antitrombotiska aktiviteten för enoxaparin studerades i experiment på extrakorporeal cirkulation i får. Dessutom är enoxaparin och heparin lika effektiva för att förhindra koagulering vid extrakorporala tillstånd.
Encoxaparin Farmakokinetik
Det finns ingen enkel direkt metod för att utvärdera nivån av heparin eller enoxaparin i blodet. Farmakokinetiken för enoxaparin har undersökts för dess effekt på koagulationsfaktorer (f.Xa eller f.IIa) eller för generella koagulationsprov (APTT). Biotillgängligheten för enoxaparin är mer än 90%, och det vanliga heparinet är 15-30%. Med subkutan injektion av enoxaparin är dess halveringstid 2-3 gånger högre jämfört med samma dos heparin och dess livstid i blodet är längre (Does et al., 1985).
Efter subkutan injektion av enoxaparin hos människor är anti-Xa-aktivitet maximal efter 3-4 timmar, varvid aktivitetstoppen är beroende av dosen av läkemedlet. Studien av individuella variationer i kinetiken för enoxaparin visade en hög stabilitet av läkemedlets biotillgänglighet i fullständig frånvaro av individuella fluktuationer, medan biotillgängligheten av heparin är individuell och varierar avsevärt. Enoxaparinfragment med anti-Xa-aktivitet passerar inte genom kärlväggen.
Halveringstiden för enoxaparin anti-Xa-aktivitet är 4 timmar och är inte dosberoende. Halveringstiden för anti-Xa-aktivitet hos heparin med iv-injektion är cirka 1 timme och är dosberoende. Halveringstiden för anti-IIa-aktivitet i enoxaparin är ca 2 timmar, vilket leder till en ökning av anti-Xa / anti-IIa-förhållandet över tiden efter injektion.
In vivo och in vitro visades att bindningen av heparin och dess fragment till det vaskulära endotelet neutraliserar anti-Xa och anti-IIa-aktiviteter. Ju högre molekylvikt desto högre bindning till vaskulär endotel.
Baserat på studien av effekten av enoxaparin vid nivån av protein C och vävnadsplasminogenaktivator (TAP) för att bestämma den profibrinolytiska verkan av LMWH, konstaterades det att i fallet med iv administrering påverkar läkemedlet inte nivån av protein C, men det var en signifikant ökning av TAP hos de patienter som injicerades doser högre än 7500 anti-Xa-enheter (ca 60-80 mg enoxaparin). Aktiviteten hos TAP var maximalt efter 3 timmar och återvände gradvis till normalt inom 24 timmar. I fallet med subkutan administrering påverkade läkemedlet inte protein C eller TAP under de första 24 timmarna. Vid fortsatta injektioner uppstod en ökning av TAP och nivån av protein C förblev oförändrad (Waleng et al., 1994). Dessa data indikerar att enoxaparin kan underlätta mekanismen för endotelutlösning, vilket leder till en signifikant ökning av TAP-blodflödet vilket ger ett visst bidrag till läkemedlets antitrombotiska effekt.
Heparin och enoxaparin har samma inhiberande effekt på bildandet av trombin i blodplättfattig plasma. Däremot inhiberade subkutan administrering av enoxaparin i en dos av 1 mg / kg markant aktiveringen av protrombin under koagulering av helblod, vilket inte observerades med användning av subkutant normalt heparin. Detta föreslår att heparin utsätts för trombocytkomponenten, som kan vara TF4 (Bar et al., 1996).
Enoxaparin i praktiken
Hos patienter med hög risk för trombos och tromboembolism kan subkutana injektioner av enoxaparin före operation, med fortsatt fortsättning på behandlingen tills fullständig bäddhållning eller som hemostas kan säkerställa förebyggande av dessa komplikationer. Efter kirurgiska ingrepp i optimal subkutan dos på 20 eller 40 mg en gång om dagen, från 2 timmar före operationen, var enoxaparin lika effektiv som subkutan heparin i en dos av 5000 IE två eller tre gånger om dagen.
I en studie (Sugex., 1985) enoxaparin i doser om 60, 40, 20 mg jämfört med subkutan administrering av heparin vid en dos av 5000 lU tre gånger per dag, med den första injektionen i 2 timmar före kirurgi, och kom till slutsatsen att administrering av 40 mg en gång per dag kännetecknas av det högsta effekt / säkerhetsförhållandet i förebyggandet av djup venetrombos (DVT) i nedre extremiteterna. Det finns en slutsats att s / c administrering av 40 mg är lika effektiv som s / c administrering av 20 mg två gånger dagligen (Barsotti, 1994). Blödningsfrekvensen var i gruppen där 20 mg, 1,3% administrerades och 2% i gruppen med 40 mg. Sårhematom utvecklades hos 1,3% respektive 1,4% av patienterna (Sugex., 1985).
Studien (Farkas et al., 1993) visade att enoxaparin s / c 20 mg före operation och 40 mg dagligen efter operation ger samma säkerhet och effektivitet som unfractionerat heparin i en dos av 5000 - 7500 IE två gånger om dagen. dag efter operation för förebyggande av DVT efter rekonstruktiv vaskulär kirurgi.
I hemodialys exponeras patienter för två typer av risk - koagulering av blod i hemodialyscirkulationen och en ökning av hemorragisk risk på grund av användning av antikoagulantia. I en dos på 1 mg / kg som en bolus av iv-administrering före operation ger den bästa effekt / säkerhetsförhållandet. Hos patienter med en hög risk för blödning vid doser av 0,5-0,75 mg / kg enoxaparin är den mest effektiva och bäst tolererade skillnad heparin, i vilket fall applikationen kräver initialt / i bolusinjektion följt av kontinuerlig infusion under hemodialys (Brikel., 1995).
I studien (Ruzol et al., 1994) administrerades bolusdoser på 0,75, 1,0, 1,25 mg / kg för att bestämma den optimala effektiva dosen av enoxaparin vid början av sessionen. Varje session varade 4 timmar. Den antitrombotiska effekten av enoxaparin var hög, alla sessioner utfördes i 4 timmar utan koagulering i anordningen och krävde inte återinjektion av enoxaparin. Antalet och storleken på fibrinringar och avlagringar i dialyssystemet minskade med ökande doser, särskilt mellan första och fjärde timmar i en dos av 0,75 mg / kg. Hemoragiska komplikationer var frånvarande under och efter dialys-sessionen. Kompressionstiden för punkteringsställena varierade från 4,3 till 6 minuter i tre grupper. APTT-poängen visade ingen återstående minskad koagulering vid doser på 0,75 eller 1 mg / kg. Hos 50% av patienterna som fick 1,25 mg / kg ökade APTT emellertid måttligt.
Anti-Xa-aktivitet ökade statistiskt signifikant med ökande dos enligt data som erhölls vid 4: e timme: 0,75 mg / kg - 5,2 μg / ml; 1 mg / kg - 6,8 μg / ml; 1,25 mg / kg - 8,7 μg / ml. Liknande data erhölls för anti-IIa-aktivitet under den fjärde timmen: 0,75 mg / kg - 4,0 μg / ml; 1 mg / kg - 5,6 μg / ml; 1,25 mg / kg - 7,8 μg / ml. Dos-respons-förhållandet var linjärt för dessa parametrar av biologisk aktivitet. Det bästa säkerhets / aktivitetsförhållandet uppnås i en dos av 1 mg / kg (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).
Användningen av enoxaparin för långvarig hemofiltrering under 15 och 60 dagars kontinuerliga injektioner av enoxaparin i doser på 0,4-0,6 mg / kg / dag tillåten effektiv hemofiltrering utan hemorragiska komplikationer (Lorencyni, 1992).
I ett antal artiklar om användningen av enoxaparin i extrakorporeal hemokorrigeringsoperationer kan man dra slutsatsen att den tolereras väl även hos patienter med ökad hemorragisk risk. Den rekommenderade dosen är 1 mg / kg. Vid en ökad hemorragisk risk på 0,5-0,75 mg / kg injiceras bolus i blodet före operationen, beräknad för 4 timmar och då? del av dosen varje timme under vilken sessionen varar (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Komplett koagulering i apparaten inträffade i 0,6% av fallen och blödningar i 0,2% av fallen.
I en studie om användningen av enoxaparin i höga doser (1 till 2,2 mg / kg / dag för två subkutana injektioner) vid behandling av lungemboli och DVT i nedre extremiteterna (Ganvje., 1992) drogs slutsatsen att i en dos av 2 mg / kg / dag subkutan enoxaparin utan dosjustering eller laboratorietester är effektiv och säker för behandling av diagnostiserad trombos.
En grupp forskare TYPENOX jämförde den fasta subkutana dosen av enoxaparin med en speciellt utvald intravenös dos av unfractionerad heparin, som användes som en konstant IV-infusion i 10 dagar vid behandling av 134 patienter med proximal venetrombos. Patienter i heparingruppen (n = 67) fick en konstant infusion av 500 IE / kg / 24 timmar heparinnatrium för att hålla APTT i intervallet 1,5 till 2,5 gånger det normala intervallet. Patienter i enoxaparin gruppen (n = 67) fick 1 mg / kg enoxaparin subkutant var 12: e timme. Signifikant eller måttlig lys av THV inträffade hos 60% av patienterna i enoxaparingruppen och endast hos 31% av patienterna i den unfractionerade heparingruppen. Den bästa kliniska effekten av enoxaparin åtföljdes inte av en ökning av antalet omfattande blödningar. Småblödningar (petechiala) observerades vid användning av enoxaparin oftare än med heparin. Lämpliga och långvariga antikoagulationseffekter kan erhållas genom dubbel subkutan injektion av enoxaparin i doser anpassade till patientens vikt (1 mg / kg två gånger dagligen efter 12 timmar). Det är bevisat att flera timmar efter att heparininfusionen upphört, när effekten av den skadliga faktorn fortsätter, reaktiveras trombotiska processen i skadningszonen (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP, 1997).
I de doser som används för att förebygga venös trombos har enoxaparin nästan ingen effekt på blödningstiden, VSC, APTT, inte påverka blodplättsaggregeringen. Läkemedlet metaboliseras något i levern, utsöndras huvudsakligen i urinen oförändrad. Toppen av läkemedlets anti-Xa-aktivitet i plasma uppnås efter 3-5 timmar och bestäms genom subkutan administrering inom 24 timmar efter en enda injektion. Halveringstiden för eliminering är ca 4 timmar, men hos äldre personer och patienter med njurinsufficiens kan det öka upp till 5-7 timmar. Under hemodialys förändras elimineringen av enoxaparin inte. Vid utnämningen av LMWH kan utvecklas immunallergisk trombocytopeni, som kan uppstå mellan 5 och 21 dagars behandling. Med en minskning av antalet blodplättar med 30-50% av initialvärdet bör sluta behandling med enoxaparin. Enoxaparin ska ges med försiktighet i fall med potentiell risk för blödning, hypokoagulering och patienter med allvarlig leversjukdom.
Under de första dagarna av behandling med enoxaparin kan måttlig övergående asymptomatisk trombocytopeni uppträda. Kanske asymptomatisk och reversibel ökning av antalet blodplättar, ökade nivåer av levertransaminaser.
Vid överdosering med intravenös, subkutan, extrakorporeal administrering är hemorragiska komplikationer möjliga. Även vid höga doser neutraliserar protamin inte helt anti-Xa-aktivitet (maximalt 60%). Med hemodialys administreras enoxaparin initialt i en dos av 1 mg / kg under en 4-timmars procedur. För patienter med hög blödningsrisk reduceras dosen till 0,5-0,75 mg / kg. Med tecken på fibrinavsättning och hotet om systemtrombos kan ytterligare 0,5-1 mg / kg administreras med en längre procedur. Enoxaparin bör användas under nära klinisk och laboratoriekontroll (E. Young et al., Thombosis and Haemostasis, 1993).
Funktioner av den praktiska tillämpningen av enoxaparin
Hepariner med låg molekylvikt bör inte ändras på varandra, med hänsyn till skillnaderna i deras produktionsprocess, molekylvikt, specifik anti-Xa-aktivitet, enheter och doser.
Sällsynta fall av ryggmärgshematom med användning av enoxaparin i närvaro av spinal / epiduralanestesi med utveckling av beständig eller irreversibel förlamning beskrivs. Risken för denna komplikation är högre vid användning av epiduralkatetrar efter operationen.
Enoxaparin kan inte administreras intramuskulärt.
Risken för heparininducerad trombocytopeni kan bestå i flera år. Utnämning av enoxaparin i sådana fall bör ske med försiktighet.
Enoxaparin ska användas med försiktighet i tillstånd som medför ökad blödningsrisk i kombination med salicylater, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, glukokortikoider, trombolytika, dextranser.
Den vanliga behandlingsperioden är 5-10 dagar, i ortopedi har effekten av enoxaparinbehandling vid en dos av 0,5 mg / kg en gång om dagen i tre veckor visat sig. Vid behandling av djup ventrombos administreras lungemboli enoxaparin subkutant i en dos av 1,5 mg / kg kroppsvikt en gång dagligen eller 1 mg / kg två gånger om dagen. Terapi utförs tills en tillräcklig antikoagulerande effekt uppnås.
Jämförelse av enoxaparin med normalt heparin hos kirurgiska patienter
I multicenterstudien "Genox" var 892 patienter involverade i buk-, gynekologisk, urologisk och thoraxoperation. Onkologiska sjukdomar observerades hos 30% av patienterna. Enoxapsrin administrerades i doser av 60, 40 och 20 mg en gång om dagen. Den första injektionen administrerades 2 timmar före operationen. Jämförelsen utfördes med unfractionerat heparin vid en dos av 5000 IE, vilken administrerades subkutant före operationen under 2 timmar och därefter var 8: e timme under de kommande 7 dagarna. Testerna utfördes för att fastställa det maximala förhållandet mellan effekt och risk för att bestämma frekvensen av hemorragiska komplikationer i varje grupp.
I alla studier skiljer sig inte doser av enoxaparin AChTV och antalet blodceller i olika grupper, förutom antalet erytrocyter i gruppen som fick enoxaparin 60 mg subkutant. Anti-Xa-aktivitet efter operationen var 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 μg / ml plasma hos patienter behandlade med henholdsvis 60, 40 och 20 mg enoxaparin. I motsats till detta var plasmaaktiviteten hos patienter som fick regelbundet heparin under 0,2 μg / ml. Det noteras att enoxaparin var mycket effektiv vid urologiska operationer. Antalet sårhematom var inte statistiskt signifikant olika i UFG- och LMWH-grupperna, men eftersom dosen av enoxaparin ökade ökade antalet. I en av klinikerna utvecklades sårhematom hos 33% av patienterna som fick enoxaparin i doser på 40-60 mg.
Det har fastställts att den optimala doseringen av enoxaparin i allmän kirurgi är 20 eller 40 mg och enoxaparin i en dos av 20 mg är lika effektiv som icke-fraktionerad heparin i en dos av 5000 IE tre gånger om dagen. Hos patienter som fick enoxaparin var anti-Xa-amidolytisk aktivitet i plasma signifikant högre än i gruppen med vanligt heparin.
I gruppen patienter som fick 60 mg enoxaparin fanns fall av systemiska hemorragiska komplikationer, vilket krävde avbrytande av ytterligare behandling med enoxaparin (Samama M., Combe S., 1988).
Lågmolekylära (fraktionella) hepariner används ofta för olika trombotiska sjukdomar. De förbättrar blodkoagulering och minskar risken för blodproppar, vilket minskar permeabiliteten hos blodkärlens väggar.
Innan du börjar använda produkterna i denna grupp, bör du ta reda på vad dessa läkemedel är, vilken effekt de har på kroppen och under vilka indikationer de ska användas.
Hepariner med låg molekylvikt (LMWH) är en klass av heparinderivat som har en molekylvikt av 2 000-10 000 Dalton. Dessa läkemedel används för att förändra blodpropp. Används för behandling av olika trombospatologier, med åderbråck och för behandling av venös tromboembolism.
Runt mitten av 1970-talet konstaterades att genom att ändra fysikaliska och kemiska egenskaper hos heparin erhålles ganska användbara farmakologiska egenskaper.
Eftersom 1/3 av en heparinmolekyl orsakar sin aktivitet med en antikoagulantkurs. Från omkring mitten av 1980-talet började de skapa droger som innehåller hepariner med låg molekylvikt.
LMWH produceras från normal heparin genom kemisk och enzymatisk depolymerisation. Hepariner med låg molekylvikt har heterogena egenskaper i enlighet med deras molekylvikt och har antikoagulerande aktivitet.
Medelmolekylvikten av hepariner med låg molekylvikt är från 4 000 till 5 000 Dalton, ibland kan det variera mellan 1000 och 10 000 Dalton.
Alla hepariner med låg molekylvikt har ett antal farmakologiska egenskaper:
Hepariner med låg molekylvikt används ofta i medicin i vaskulär kirurgi och flebologi. Beredningar baserade på dessa komponenter används för att behandla olika trombotiska sjukdomar i venerna och blodkärlen, tromboembolism, åderbråck, såväl som hjärtkärl, i synnerhet hjärtinfarkt.
På grundval av detta ämne skapades ett stort antal droger som hjälper till att bekämpa dessa tillstånd och sjukdomar.
Läkemedel med hepariner med låg molekylvikt användes under följande betingelser:
Läkemedel innehållande hepariner med låg molekylvikt:
Alla droger med fraktionerad hepariner har mycket effektiva antitrombotiska och svaga antikroppar. Har en direkt inverkan. Förhindra hyperkoagulationsprocesser.
Läkemedel baserade på NMG har följande egenskaper:
Läkemedel med hepariner med låg molekylvikt är kontraindicerade för användning med följande indikationer:
Med ytterst försiktighet används medel från denna grupp i följande fall:
Alla droger med lågmolekylära hepariner kan inte bytas ut, de bör endast användas enligt vad som rekommenderas i instruktionerna.
Under behandlingsterapi är det omöjligt att ersätta ett läkemedel med LMWH med en annan. Alla medel av denna typ administreras subkutant eller intravenöst.
Användningen av dessa medel via den intramuskulära metoden är förbjuden. Doseringen av läkemedel bestäms individuellt beroende på sjukdomen och undersökningsdata. Behandling och behandling bör endast ordineras av en läkare.
Användningsvillkor för droger:
Om behovet uppstår bör en analys av funktionell typ av anti-Xa utföras. I dessa fall tas blodet till undersökning 3-4 timmar efter injektionen när innehållet av anti-Xa i blodet når högsta nivån.
Det normala innehållet av anti-Xa i blodplasman bör ligga inom området 0,2-0,4 IE anti-Xa / ml. Det högsta tillåtna innehållet är 1 - 1,5 IE anti-Xa / ml.
Det är också värt att komma ihåg att alla droger i denna grupp skiljer sig åt i deras produktionsmetod, molekylvikt, aktivitet.
Hur man sätter in en injektion NMG Clexane:
Yttrandet av en professionell om LMWH.
Alla läkemedel baserade på hepariner med låg molekylvikt används huvudsakligen för att förebygga tromboemboliska sjukdomar och deras komplikationer.
Dessa medel har en antitrombotisk effekt, vilket resulterar i blodförtunning och förhindrar blodproppar i kärlen. Därför rekommenderas dessa läkemedel inte för användning i närvaro av en hög sannolikhet för blödning.
Applicera dem endast i enlighet med instruktionerna, beroende på sjukdomen. Gör injektioner av läkemedel av denna typ subkutant eller intravenöst, men inte intramuskulärt.
Lågmolekylära läkemedel bidrar till att eliminera olika allvarliga tromboemboliska patologier. Deras användning förhindrar bildandet av blodproppar, åderbråck och andra farliga störningar i venerna och blodkärlen. De bör tillämpas strikt enligt anvisningarna, efter lämplig undersökning och samråd med en läkare.
Vaskulär trombos är en av de särskilda orsakerna till döden på grund av skador i hjärt-kärlsystemet. Med tanke på detta uppmärksammar moderna kardiologer inte ens en tidig diagnos av trombosformationer i människokärl, men till deras förebyggande genom behandling med specialiserade läkemedel.
Namnet på dessa läkemedel - antikoagulantia. I ett nötskal är handlingsriktningen sådan att de en gång i människokroppen agerar på blodproppsfaktorerna, vilket därmed väsentligt minskar riskerna.
I dagens artikel kommer vi att tala om en av de olika antikoagulantia, nämligen om hepariner med låg molekylvikt. Kärnan, klassificering och egenskaper vid användningen av dessa läkemedel beskrivs i detalj nedan.
Hepariner med låg molekylvikt - läkemedel som har antitrombotiska egenskaper
Förmodligen har absolut någon hört talas om ett sådant fenomen som blodkoagulering. Normalt förekommer det i skador på människor för att neutralisera blödning. I vissa patologier eller otillräcklig ton i kardiovaskulärsystemet ökar blodkoaguleringen dock signifikant och det som är mest hemskt förekommer i kärlstrukturerna och blockerar därmed deras lumen.
Naturen hos detta fenomen reduceras till det faktum att blodceller - blodplättar som är ansvariga för bildandet av blodproppar i koagulationsprocessen börjar interagera med vissa typer av proteiner - koagulationsfaktorer. Som resultat provar interaktionen mellan två föreningar i blodplasma bildandet av fibrin och omsluter trombocytcellen. Denna symbios är orsaken till blockering av blodkärl, vilket leder till deras dåliga permeabilitet och motsvarande komplikationer. För att neutralisera en sådan sammanflöde av omständigheter används antikoagulanter som blockerar de tidigare granskade reaktionerna genom tvungen blodförtunning.
Lågmolekylära (fraktionella) hepariner är en av typerna av antikoagulantia.
Dessa droger hör till den första gruppen av antikoagulerande substanser och används ofta i modern kardiologi för att förebygga eller direkt behandla trombospatologier. Hepariner med låg molekylvikt uppnås, huvudsakligen på grund av ett förfarande med komplexa kemiska reaktioner baserade på en förändring i den ursprungliga strukturen hos naturliga hepariner (till exempel grisar närvarande i tarmepitelet). Resultatet av kemisk modernisering är en 30-35 procent minskning av antikoaguleringsmolekylerna, vilket ger dem en massa inom intervallet 4000-6000 dalton.
Ur synvinkel av heparins farmakologiska verkan tillåter ovanstående manipuleringar oss att ge dem två huvudegenskaper:
Det bör noteras att för att uppnå en verklig effekt av lågmolekylära hepariner är det endast möjligt med subkutan eller intravenös administrering. Tabletter och andra former av denna klass av droger används inte på grund av noll effekt.
Oftast föreskrivs läkemedel för akut trombos i den djupa venen.
Ovanstående farmakologiska egenskaper hos hepariner med låg molekylvikt bestämmer deras huvudsakliga fokusbehandling eller förebyggande av trombospatologier.
Om vi överväger indikationerna för användning av antikoagulantia i större utsträckning, bör vi lyfta fram:
På grundval av hepariner med låg molekylvikt har en betydande mängd läkemedel skapats. Under alla omständigheter är alla utformade för att bli av med trombospatologier eller riskerna med deras utveckling.
Glöm inte att utnämningen av antikoagulantia - läkarens prerogativ, så självbehandling i detta avseende är bättre att inte göra. I åtminstone med beaktande av kontraindikationerna för användningen av hepariner med låg molekylvikt och ett antal biverkningar från sådana.
Klassificeringen av läkemedel baseras på metoderna för att erhålla salthaltiga föreningar.
För en slutlig förståelse av typen av hepariner som behandlas idag, skulle det inte vara överflödigt att uppmärksamma den allmänna klassificeringen av antikoagulantia.
I modern kardiologi är dessa droger uppdelade i två stora grupper:
Sammanfattningsvis övervägande om klassificering av antikoagulantia är det möjligt att bilda flera viktiga bestämmelser om hepariner med låg molekylvikt som anses idag. De viktigaste av dem är:
Kanske kommer denna övervägning av de farmakologiska egenskaperna och den allmänna arten av antikoagulantia att bli genomförd och fortsätt till profilstudien av hepariner med låg molekylvikt.
Hemapaksan avser direktverkande antikoagulerande läkemedel.
Som tidigare noterat är lågmolekylära heparin-antikoagulanter mycket, mycket i produktion. Eftersom handlingsriktningen hos dem alla är helt identisk är det ytterst viktigt att välja det mest effektiva botemedlet för behandling.
Efter en rad samråd med professionella kardiologer valde vår resurs 10 bästa lågmolekylära hepariner.
Dessa inkluderar följande droger:
I förhållande till vart och ett av de ansågna metoderna skiljer kardiologerna dem:
Glöm inte att innan du tar något läkemedel är det extremt viktigt att du rådgör med en läkare och en detaljerad studie av instruktionerna som bifogas den. Annars är riskerna med att organisera terapi som är ineffektiv eller till och med farlig för hälsan ganska hög.
För överträdelser av blodproppar är kontraindicerade!
Vid organisering av behandling med antikoagulanter av vilken form som helst, är det extremt viktigt att utesluta förekomsten av kontraindikationer till deras användning hos en viss patient. Förresten finns det många förbud mot att ta dessa droger.
I fallet med lågmolekylära hepariner bör följande belysas:
För speciella ändamål och med stor försiktighet används hepariner med låg molekylvikt för:
Lär dig mer om antikoagulantia finns i videon:
Ignorera kontraindikationer eller felaktigt organiserad behandling med antikoagulantia, bör du förbereda sig för utseendet av biverkningar. Olika människor har olika manifestationer och kan ha karaktär:
När de första "biverkningarna" visas ska du omedelbart vägra antikoagulantbehandling och besöka en läkare för att se över den ytterligare vektorn av åtgärder. Vid aktivering av blödning alls - måste patienten omedelbart inläggas.
Hepariner med låg molekylvikt i form av tabletter tillverkas inte!
I slutet av dagens artikel kommer vi att fokusera på fördelarna och nackdelarna med antikoagulant terapi med hepariner med låg molekylvikt.
Låt oss börja med fördelarna med dessa läkemedel, vilka uttrycks i deras:
När det gäller bristerna borde de innehålla:
På detta, kanske vi ska slutföra granskningen av hepariner med låg molekylvikt. Vi hoppas att det presenterade materialet var användbart för dig och gav svar på dina frågor. Jag önskar er hälsa och framgångsrik behandling av alla sjukdomar i kroppen!
Märkte ett misstag Markera den och tryck Ctrl + Enter för att berätta för oss.
Hepariner med låg molekylvikt är läkemedel av kortkedjiga mukopolysackarider med en molekylvikt av 4000-7000 dalton. Till skillnad från unfractionerade hepariner med låg molekylvikt har en antitrombotisk effekt, som huvudsakligen hämmar faktor Xa, inte Pa.
Aitrombotisk aktivitet hos heparin och graden av läkemedlets effekt på blodkoagulering beror på vilka polysackarider som ingår i dess sammansättning. I viss utsträckning kan selektiviteten hos verkan av hepariner med låg molekylvikt bedömas av förhållandet mellan deras påverkan på faktorerna Xa och Pa.
Hepariner med mycket korta iolysackaridkedjor och mycket låg molekylvikt har inte en apytrombotisk effekt. Hepariner med polysackaridkedjor med en längd av mer än 18 sockerheter och en molekylvikt på mer än 5 400 dalton hämmar trombin (faktor Pa), vilket ökar risken för blödning. Med en längd av polysackaridkedjor från 8 till 18 sockerheter, förhindrar preparaten huvudsakligen faktor Xa, dvs de uppvisar aitrombotisk aktivitet med minimal risk för blödning.
Fördelen med hepariner med låg molekylvikt är deras förmåga att hämma blodkoagulering på en högre nivå (vid nivån av faktor Xa, inte Pa) och minska bildandet av trombin.
Biotillgängligheten av pismolekylära hepariner når nästan 100%; emellertid är deras eliminationsperiod halva 2-4 gånger längre än den för unfractionerad heparin. L. Wallentin (1996), C.J. Dunn och E. M. Sorkin (1996) tror att lågmolekylära
Cular heparies ger en mer förutsägbar, långvarig och selektiv effekt, tack vare vilken de kan administreras 1-2 gånger om dagen, såväl som direkt under pre- och postoperativa perioder.
På grund av ovanstående egenskaper är det lättare att genomföra adekvat terapi hos patienter med akut koronarsyndrom. Istället för kontinuerlig intravenös administrering av nonfractionerat heparin, vilket kräver obligatoriskt urval av infusionshastigheten beroende på APTT, är 1-2 subkutana injektioner av heparin med låg molekylvikt tillräcklig per dag.
Av grundläggande betydelse är det faktum att behandling med lågmolekylära hepariner kan vara långsiktigt och utförs inte bara hos patienter utan även i öppenvård. Detta är särskilt viktigt vid instabil angina, eftersom studien av RISC (1990) bevisat övertygande bevisat att sannolikheten för återkommande eller återkommande ischemi är fortsatt hög i 6-12 veckor efter destabiliseringen av sjukdomen.
Vid akut trombos kan hepariner med låg molekylvikt vara mindre effektiva för att hämma spridningen av en blodpropp jämfört med unfractionerad, på grund av den dominerande effekten på faktor Xa snarare än Pa.
Det är möjligt att jämföra vissa egenskaper hos unfractionerade hepariner med låg molekylvikt på basis av data som ges i tabell. 4,3.
Indikationer för utnämning av olika hepariner med låg molekylvikt har inte grundläggande skillnader och liknar dem hos unfractionerat heparin.
Vid utnämning av hepariner med låg molekylvikt hos äldre patienter reduceras enstaka och dagliga doser av läkemedel.
Lågmolekylära hepariner med försiktighet ordineras för svår nedsatt lever- och njurefunktion, svår hypertension, retinopati, glaskroppsblödning, efter kirurgiska ingrepp, särskilt på hjärnan eller ryggmärgen.
Biverkningar: Blödning, måttlig asymptomatisk trombocytopeni, lokala eller systemiska allergiska reaktioner är möjliga under de första behandlingsdagarna. Det kan finnas en reversibel ökning av leverenzymaktiviteten. I injektionsområdet visas ibland rodnad, smärta
eller snäva knutar som löser sig själv utan att behandlingen avslutas. I sällsynta fall utvecklas nekros på injektionsstället.
Utnämningen av hepariner med låg molekylvikt är kontraindicerad med en minskning av blodkoagulering av olika ursprung; erosiva och ulcerativa lesioner i mag-tarmkanalen i den akuta fasen, speciellt med blödningstendens; septisk endokardit ryggmärgs- eller epiduralpunktur, trauma i centrala nervsystemet, synorgan, hörsel och kirurgiska ingrepp på dessa organ; sympatisk blockad; överkänslighet mot heparin.
Dalteparin (fragmin) vid akut djup venetrombos eller lungemboli administreras intravenöst eller subkutant 100 IE / kg var 12: e timme. Medelvärdet av behandlingen är 5-7 dagar.
Tekniken att använda fragmin i instabil angina pectoris och hjärtinfarkt utan Q beskrivs i kapitel 5.
För förebyggande av tromboemboliska komplikationer under kirurgiska ingrepp - subkutan 2500 ME 1-2 timmar före operationen, sedan i samma dos dagligen på morgonen i 5-7 dagar.
I närvaro av flera riskfaktorer för tromboembolism eller under ortopedisk behandling - 2500 ME subkutant i 1-2 timmar före operation, sedan i samma dos 12 timmar efter operationen, då - 5000 ME subkutant på morgonen varje dag i 5-7 dagar.
För förebyggande av blodkoagulering med långvarig (mer än 4 timmar) hemodialys (hemofiltrering) - intravenöst, 30-40 IE / kg intravenöst, sedan med en hastighet av 10-15 IE / (kg Xh). Vid akut njursvikt hos patienter med hög risk för blödning - intravenöst, i en dos av 5-10 IE / kg och sedan med en frekvens av 4-5 MEDkg X h).
Vid överdosering, om nödvändigt, använd pro-taminsulfat (på grundval av att 1 mg protamin neutraliserar 100 IE fragmina).
Nadroparin (Fraksiparin) injiceras i underlivets subkutan vävnad, injektionen är gjord vinkelrätt mot hudviktens yta.
Tekniken att använda fraxiparin i instabil angina och myokardinfarkt utan Q beskrivs i kapitel 5.
För förebyggande av tromboembolism vid allmän kirurgi - 0,3 ml i 2-4 timmar före operationen, då 0,3 ml 1 gång per dag i 7 dagar.
I ortopedi väljs den profylaktiska dosen med hänsyn till kroppsvikt. Patienter med en massa på mindre än 50 kg under den preoperativa perioden och 3 dagar efter operationen administreras dagligen vid 0,2 ml och från 4: e dagen - vid 0,3 ml per dag. Patienter som väger 51-70 kg under preoperativperioden och 3 dagar efter operationen - 0,3 ml och från 4: e dagen - 0,4 ml per dag. Med en kroppsvikt av 71-95 kg, 0,4 ml respektive och från 4: e dagen - 0,6 ml per dag.
För behandling av trombos administreras läkemedlet var 12: e timme i 10 dagar. Dosen bestäms beroende på patientens kroppsvikt.
ligt. Med en kroppsvikt på 45 kg är det 0,4 ml; upp till 55 kg - 0,5 ml; upp till 70 kg - 0,6 ml; upp till 80 kg - 0,7 ml; upp till 90 kg - 0,8 ml; 100 kg-0,9 ml.
Vid överdosering används protaminsulfat vid behov (på grundval av att 0,6 ml protamin neutraliseras med 0,1 ml fraxiparin).
Enoxaparin (Clexane) administreras subkutant i den främre eller bakre laterala ytan av bukväggen vid nackeområdet. Injektionen utförs vinkelrätt mot hudvikt, injektionsstället kan inte gnidas. I hemodialys injiceras läkemedlet i artärlinjen.
I storskaliga studier av Clexan med kranskärlssjukdom har Clexan visat sig vara mycket effektivt och säkert både vid behandling av akut koronarsyndrom och vid förebyggande av kranskärlstentrombos. Tekniken att använda clexan för instabil angina och hjärtinfarkt utan Q beskrivs i kapitel 5,
För förebyggande av venös trombos hos patienter med måttlig risk för tromboembolism, 20 mg (0,2 ml) 1 gång per dag; med hög risk - 40 mg (0,4 ml) 1 gång per dag.
För kirurgiska ingrepp hos patienter med måttlig risk för tromboembolism - 20 mg 2 timmar före operationen, och därefter 20 mg en gång om dagen i 7 dagar; med hög risk (ortopedi) - 40 mg 12 timmar före operationen, och sedan 40 mg en gång dagligen i 7-10 dagar.
För behandling av djup ventrombos, 1 mg / kg var 12: e timme i 10 dagar med samtidig administrering av indirekta antikoagulantia.
För att förhindra koagulering i det extrakorporeala cirkulationssystemet under hemodialys - 1 mg / kg (med ett 4-timmarsförfarande) till artärlinjen vid hemodialysens början. Hos patienter med hög blödningsrisk reduceras dosen till 0,5 mg / kg.
Läkemedlet ska inte administreras intramuskulärt.
Vid överdosering kan protaminsulfat användas (på grundval av att 1 mg protamin neutraliserar 1 mg Clexane).
Sulodexid (vesel du f) är en glykosaminoglykan bestående av en heparinojod (ca 80%) och dermatisk fraktion. På grund av den lågmolekylära (heparinliknande) fraktionen inhiberar sulodexid faktor Xa och, i mindre utsträckning, Pa, dvs.
är övervägande antitrombotisk, snarare än antikoagulerande effekt; på grund av dermatanfraktionen - har en normaliserande effekt på vaskulär permeabilitet.
Den huvudsakliga effekten av duo f du f - normalisering av tillståndet i kärlväggen. Detta beror på högt tropism av läkemedlet till endotelet (koncentrationen av vikt i duet f i endotelet är 20-30 gånger högre än i andra vävnader) och den fysiologiska rollen hos endotelglykosaminoglykaner.
Tilldela en duell f en gång per dag intramuskulärt i de första 10-20 dagarna till 600 lU (aktivitetsenheter vid frisättning av lipoproteinlipas, Lip-Semichesk-enheter) och sedan 250 LU 2 gånger om dagen i kapslar med upprepade kurser på 30-40 dagar eller kontinuerligt i 6-12 månader.
Närvaron av den orala formen av läkemedlet är av särskild betydelse i det fall det är viktigt att tillhandahålla långvarig antitrombotisk terapi. Resultaten som erhållits vid utnämningen av en duo f för sekundär förebyggande av hjärtinfarkt är mycket uppmuntrande (kapitel 6).