Direkt verkande antikoagulantia: indikationer och kontraindikationer. Översikt över medel

Antikoagulanter är en av de grupper av läkemedel som påverkar blodkoagulationssystemet, vilket förhindrar bildandet av blodproppar i blodkärlen. Beroende på verkningsmekanismen delas dessa läkemedel vanligen i 2 undergrupper: direkta och indirekta antikoagulantia. Nedan pratar vi om den första gruppen av antikoagulantia - direktåtgärd.

Blodkoagulationssystem: grundläggande fysiologi

Blodkoagulation är en kombination av fysiologiska och biokemiska processer som syftar till att stoppa blödningen som startade tidigare. Detta är en skyddande reaktion i kroppen, vilket förhindrar massiv blodförlust.

Blodkoagulering fortskrider i 2 steg:

• primär hemostas
• enzymatisk koagulering.

Primär hemostas

Tre strukturer är inblandade i denna komplexa fysiologiska process: kärlväggen, det centrala nervsystemet och blodplättarna. När kärlväggen är skadad och blödningen börjar, komprimeras de släta musklerna som ligger i den runt perforationsstället och kärlen spasmerar. Naturen av denna händelse är reflex, det vill säga det förekommer ofrivilligt, efter en lämplig signal från nervsystemet.

Nästa steg är vidhäftning av blodplättar till platsen för skador på kärlväggen och aggregering (bindning) mellan dem. Efter 2-3 minuter slutar blödningen, eftersom skadematerialet är igensatt med blodpropp. Emellertid är denna trombos fortfarande lös, och blodplasmen i skademställningen är fortfarande flytande, så under blöda förhållanden kan blödning utvecklas med en ny kraft. Kärnan i nästa fas av primär hemostas är att blodplättar genomgår en serie metamorfoser, varigenom 3 koagulationsfaktorer frigörs från dem: deras interaktion leder till utseende av trombin och börjar en serie kemiska reaktioner - enzymatisk koagulation.

Enzymatisk koagulering

När spår av trombin uppträder i området för skada på kärlväggen, börjar en kaskad av reaktioner av interaktion mellan vävnadskoagulationsfaktorer och blodutlösare, en annan faktor framträder - tromboplastin, som interagerar med en speciell substans protrombin för att bilda aktivt trombin. Denna reaktion uppträder också med deltagande av kalciumsalter. Trombin interagerar med fibrinogen och fibrin bildas, vilket är en olöslig substans - dess filament utfälles.

Nästa steg är kompression eller återdragning av blodpropp, vilket uppnås genom komprimering, komprimering av det, vilket resulterar i separation av ett transparent, flytande serum.
Och det sista steget är upplösningen eller lyseringen av en tidigare bildad trombus. Under denna process interagerar många substanser med varandra, och resultatet är utseendet i enzymet fibrinolysins blod, vilket förstör fibrinfilamentet och omvandlar det till fibrinogen.
Det bör noteras att en del av de ämnen som är involverade i koagulationsprocesserna bildas i levern med direkt deltagande av K-vitamin: en brist på detta vitamin leder till störningar av koagulationsprocesserna.

Indikationer och kontraindikationer för användning av direktverkande antikoagulantia

Använd droger från denna grupp i följande situationer:

• för att förhindra bildandet av blodproppar eller begränsa deras lokalisering under olika kirurgiska ingrepp, i synnerhet på hjärtat och blodkärlen;
• vid progressiv angina och vid akut hjärtinfarkt;
• med emboli och trombos av djupa vener och perifera artärer, cerebrala kärl, ögon, lungartärer
• med spridning av intravaskulär koagulering
• för att förhindra blodproppar i ett antal laboratorieundersökningar;
• för att upprätthålla minskad blodkoagulering under hemodialys eller kardiopulmonell bypass.

Var och en av de direktverkande antikoagulanterna har egna kontraindikationer för användning, huvudsakligen:

Det rekommenderas att vara försiktig när man förskriver dessa läkemedel till mycket utarmade patienter under graviditeten under de första 3-8 dagarna efter leverans eller operation vid högt blodtryck.

Klassificering av direktverkande antikoagulantia

Beroende på egenskaperna hos strukturen och verkningsmekanismen är droger i denna grupp uppdelade i tre undergrupper:

• unfractionerade heparinpreparat (heparin);
• droger av heparin med låg molekylvikt (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin och andra);
• heparinoider (sulfodexid, pentosanpolysulfat);
• direkta trombinhämmare - hirudin-läkemedel.

Unfractionerade heparinpreparat

Den huvudsakliga representanten för denna läkemedelsklass är Heparin själv.
Den antitrombotiska effekten av detta läkemedel ligger i förmågan hos dess kedjor att hämma det huvudsakliga blodkoagulationsenzymet, trombin. Heparin binds till koenzym-antitrombin III, vilket medför att sistnämnda binder mer aktivt till en grupp av plasmakoagulationsfaktorer, vilket minskar deras aktivitet. Med införandet av heparin i en stor dos inhiberar den också omvandlingen av fibrinogen till fibrin.

Förutom ovanstående har detta ämne ett antal andra effekter:

• saktar aggregeringen och vidhäftningen av blodplättar, leukocyter och röda blodkroppar;
• reducerar graden av vaskulär permeabilitet;
• förbättrar blodcirkulationen i angränsande kärl, collaterals;
• minskar spasmen i kärlväggen.

Heparin framställs i form av en injektionsvätska, lösning (1 ml lösning innehåller 5000 U aktiv substans), liksom i form av geler och salvor, för topisk användning.

Heparin administreras subkutant, intramuskulärt och intravenöst.

Läkemedlet verkar snabbt, men tyvärr relativt kortfattat - med en enda intravenös injektion, börjar det att fungera nästan omedelbart och effekten varar i 4-5 timmar. När den introduceras i muskeln, utvecklas effekten efter en halvtimme och varar upp till 6 timmar, med subkutan, efter 45-60 minuter respektive upp till 8 timmar.

Heparin ordineras ofta inte ensam, men i kombination med fibrinolytika och antiplatelet.
Doserna är individuella och beror på sjukdomens art och svårighetsgrad, liksom på dess kliniska manifestationer och laboratorieparametrar.

Heparininsats måste övervakas genom att bestämma APTT-aktiverad partiell tromboplastintid - minst en gång varannan dag under den första veckan av behandlingen, och sedan mindre ofta - var tredje var tredje dag.

Eftersom utvecklingen av hemorragisk syndrom är möjlig mot bakgrunden av introduktionen av detta läkemedel, ska den endast administreras i sjukhusinställningen under ständig övervakning av medicinsk personal.
Förutom blödningar kan heparin utlösa utvecklingen av alopeci, trombocytopeni, hyper aldosteronism, hyperkalemi och osteoporos.

Heparinberedningar för lokal användning är Lioton, Linoven, Thrombophob och andra. De används för profylax, såväl som vid komplex behandling av kronisk venös insufficiens: de förhindrar bildandet av blodproppar i saphenösa vener i underbenen, och minskar också svullnaden i extremiteterna, eliminerar svårighetsgraden av dem och minskar smärtan.

Lågmolekylära heparinberedningar

Detta är en ny generation droger med egenskaperna hos heparin, men med ett antal fördelaktiga egenskaper. Genom att inaktivera faktor Xa, är de mer benägna att minska risken för blodproppar, medan deras antikoagulerande aktivitet är mindre uttalad, vilket innebär att blödningar är mindre benägna att uppstå. Dessutom absorberas hepariner med låg molekylvikt bättre och varar längre, det vill säga för att uppnå effekten krävs en mindre dos av läkemedlet och ett mindre antal injektioner. Dessutom orsakar de bara osteoporos och trombocytopeni i undantagsfall, extremt sällan.

De viktigaste företrädarna för hepariner med låg molekylvikt är Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Överväga var och en av dem mer i detalj.

Dalteparin (Fragmin)

Blodkoagulering saktar något. Undertrycker aggregering, påverkar praktiskt taget inte vidhäftning. Dessutom har den till viss del immunosuppressiva och antiinflammatoriska egenskaper.
Finns i form av en injektionsvätska.

Läkemedlet injiceras i en ven eller subkutant. Intramuskulär injektion är förbjuden. Doserat enligt schemat, beroende på sjukdomen och svårighetsgraden hos patienten. Användningen av dalteparin kan leda till en minskning av blodplättarnas nivå, utvecklingen av blödningar samt lokala och allmänna allergiska reaktioner.
Kontraindikationer liknar andra läkemedel i gruppen direktverkande antikoagulanter (listade ovan).

Enoxaparin (Klexan, Novoparin, Flenox)

Absorberas snabbt och fullständigt i blodet efter subkutan administrering. Maximal koncentration noteras på 3-5 timmar. Halveringstiden är lika med mer än 2 dagar. Utsöndras i urinen.

Finns i form av en injektionsvätska. Det injiceras som regel subkutant i bukväggen. Den administrerade dosen beror på sjukdomen.
Biverkningar är vanliga.
Använd inte detta läkemedel hos patienter som är benägna att bronkospasm.

Nadroparin (Fraxiparin)

Förutom direkt antikoagulerande verkan har den också immunosuppressiva, liksom antiinflammatoriska egenskaper. Dessutom minskar nivån av p-lipoproteiner och kolesterol i blodet.
Efter subkutan administrering absorberas den nästan helt, maximal koncentration av läkemedlet i blodet noteras efter 4-6 timmar, halveringstiden är 3,5 timmar vid primär och 8-10 timmar vid upprepad administrering av nadroparin.

Som regel injiceras i bukets fiber: subkutant. Frekvensen för administrering är 1-2 gånger per dag. I vissa fall används den intravenösa administreringssättet, under kontroll av blodkoagulationsparametrar.
Dosering föreskrivs beroende på patologin.
Biverkningar och kontraindikationer är likartade med andra läkemedel i denna grupp.

Bemiparin (Cybor)

Det har en uttalad antikoagulant och måttlig hemorragisk effekt.

Efter subkutan administrering absorberas läkemedlet snabbt och fullständigt i blodet, där dess maximala koncentration noteras efter 2-3 timmar. Halveringstiden för läkemedlet är 5-6 timmar. När det gäller metoderna för avel idag finns det ingen information.

Formlösning - Injektionsvätska, lösning. Administreringsvägen är subkutan.
Dosering och behandlingstiden beror på svårighetsgraden av sjukdomen.
Biverkningar och kontraindikationer listas ovan.

Det rekommenderas inte att använda läkemedlet samtidigt med andra antikoagulantia, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, systemiska glukokortikoider och dextran: alla dessa läkemedel ökar effekten av bemiparin, vilket kan orsaka blödning.

heparinoider

Detta är en grupp mucopolysackarider av halvsyntetiskt ursprung, med egenskaperna hos heparin.
Läkemedel av denna klass verkar uteslutande på faktor Xa, oavsett angiotensin III. De har en antikoagulant, fibrinolytisk och lipidsänkande effekt.

Som regel används de för att behandla patienter med angiopatier orsakade av förhöjda blodglukosnivåer: vid diabetes mellitus. Dessutom används de för att förhindra trombos under hemodialys och under kirurgiska operationer. De används också i akuta, subakutala och kroniska sjukdomar av aterosklerotisk, trombotisk och tromboembolisk natur. Stärka den antianginala effekten av behandling av patienter med angina (det vill säga minska svårighetsgraden av smärta). De viktigaste företrädarna för denna grupp droger är sulodexin och pentosanpolysulfat.

Sulodexin (Wessel Due F)

Finns i form av kapslar och injektionsvätska. Det rekommenderas att administreras intramuskulärt i 2-3 veckor, sedan tas oralt under ytterligare 30-40 dagar. Behandlingsförloppet är 2 gånger om året och oftare.
När du tar drogen, är illamående, kräkningar, smärta i magen, hematom på injektionsstället och allergiska reaktioner möjliga.
Kontraindikationer är vanliga för heparinläkemedel.

Pentosan Polysulfat

Formlösning - belagda tabletter och injektionsvätska, lösning.
Administreringsvägen och doseringen varierar beroende på sjukdomens egenskaper.
När intag absorberas i små mängder: Biotillgängligheten är endast 10%, vid subkutan eller intramuskulär administrering tenderar biotillgängligheten att vara 100%. Maximal koncentration i blodet noteras 1-2 timmar efter intag, halveringstiden är lika med dagar eller mer.
Resten av läkemedlet liknar andra läkemedel i antikoagulantgruppen.

Hirudin-preparat

Ämnet som utsöndras av leech spyttkörtlarna - hirudin - liknar heparinläkemedel och har antitrombotiska egenskaper. Dess verkningsmekanism är att binda direkt till trombin och hämmar det irreversibelt. Det har en partiell effekt på andra blodkoagulationsfaktorer.

Inte så länge sedan, förberedelser baserade på hirudin - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban utvecklades, men de fick inte utbredd användning, därför har ingen klinisk erfarenhet ännu ackumulerats vid användningen.

Vi skulle vilja säga separat om två relativt nya droger med antikoagulant verkan - detta är fondaparinux och rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Detta läkemedel har en antitrombotisk effekt genom selektivt inhiberande faktor Xa. En gång i kroppen binds fondaparinux till antitrombin III och ökar neutraliseringen av faktor Xa med flera hundra gånger. Som ett resultat avbryts koagulationsprocessen, trombin bildas inte, därför kan blodproppar inte bildas.

Absorberas snabbt och fullständigt efter subkutan administrering. Efter en enda injektion av läkemedlet noteras dess maximala koncentration i blodet efter 2,5 timmar. I blodet binds det till antitrombin II, vilket bestämmer dess effekt.

Utsöndras huvudsakligen med urin oförändrad. Halveringstiden är från 17 till 21 timmar, beroende på patientens ålder.

Finns i form av en injektionsvätska.

Administreringsvägen är subkutan eller intravenös. Intramuskulär gäller inte.

Doseringen av läkemedlet beror på typen av patologi.

Patienter med nedsatt njurfunktion kräver dosjustering av Arikstry beroende på kreatininclearance.

Patienter med en uttalad minskning av leverfunktionen, läkemedlet används mycket noggrant.
Det ska inte användas samtidigt med droger som ökar risken för blödning.

Rivaroxaban (Xarelto)

Detta läkemedel har en hög selektivitet mot verkan mot faktor Xa, vilket hämmar sin aktivitet. Det kännetecknas av hög biotillgänglighet (80-100%) när den tas oralt (det vill säga absorberas den väl i mag-tarmkanalen när den tas oralt).

Den maximala koncentrationen av rivaroxaban i blodet noteras på 2-4 timmar efter en enda intag.

Utsöndras från kroppen i hälften med urin, hälften med fekala massor. Halveringstiden är 5-9 till 11-13 timmar, beroende på patientens ålder.

Form release - piller.
Inges, oberoende av måltiden. Liksom med andra direkt effekt-antikoagulanter varierar dosen av läkemedlet beroende på typ av sjukdom och dess svårighetsgrad.

Att ta rivaroxaban rekommenderas inte för patienter som får behandling med vissa svampmedel eller HIV-läkemedel, eftersom de kan öka koncentrationen av Xarelto i blodet, vilket kan orsaka blödning.

Patienter med svårt nedsatt njurfunktion kräver dosjustering av rivaroxaban.
Kvinnor av reproduktiv ålder bör skyddas på ett tillförlitligt sätt från graviditet under behandlingsperioden med detta läkemedel.

Som du kan se erbjuder den moderna farmakologiska industrin ett betydande val av direktverkande antikoagulationsmedel. I inget fall kan du självklart inte självmedicinera, alla läkemedel, dosering och användbarhet bestäms endast av läkaren, baserat på sjukdomens allvar, patientens ålder och andra viktiga faktorer.

Vilken läkare att kontakta

Direkt antikoagulantia ordineras av en kardiolog, phlebologist, angiolog eller vaskulär kirurg, samt specialist på hemodialys (nephrologist) och en hematolog.

Unfractionerade heparinläkemedel

Heparinfraktionerad (standard) är ett läkemedel som indirekt (genom interaktion med antitrombin III) hämmar blodets koagulationssystems huvudsakliga enzym och andra blodkoagulationsfaktorer, vilket leder till antikoagulations- och antitrombotiska effekter.

Hos människor kan endogent heparin hittas i lungorna, tarmslimhinnan och musklerna. Enligt strukturen är heparin en blandning av glykosaminoglykanfraktioner bestående av sulfatidresterna av D-glukosamin och D-glukuronsyra med en molekylvikt av 2 000 till 50 000 dalton.

För medicinsk användning producerar slemhinnor i tarmarna hos grisar och nötkreaturlungor ofrivillerade (standard) heparin med en medelmolekylvikt av 12.000-16.000 dalton, som används vid tillverkning av läkemedel som tillhandahåller systemisk (heparinlösning) och lokal (heparinsalva, Lioton 1000, Trombless) -verkan.

Mekanismen för antikoagulations- och antitrombotiska effekter av unfractionerat (standard) heparin realiseras genom läkemedlets förmåga att indirekt hämma det huvudsakliga enzymet i blodkoagulationssystemet, trombin och andra blodkoagulationsfaktorer.

Denna process uppstår genom interaktionen mellan unfractionerat (standard) heparin och antitrombin III, vilket leder till en förändring i konfigurationen av den senare. Som ett resultat accelereras interaktionen mellan antitrombin III och de aktiva centra för sådana faktorer i blodkoagulationssystemet som IXa, XIa, XIIa, Xa, kallikrein, trombin, vilket leder till deras inaktivering.

Men om till exempel inhibering av Xa-faktorn är interaktion av unfractionerat (standard) heparin med antitrombin III ensamt, är det nödvändigt att inaktivering av trombin bildar en bindning mellan läkemedelsmolekylen och antitrombin III såväl som med trombin i sig, vilket är möjligt om det finns en unfractionerad (standard ) heparin minst 18 pentasackaridrester.

I icke-fraktionerat (standard) heparin är förhållandet mellan aktivitet mot faktor Xa (antiplatelet) och aktivitet mot faktor IIa (antikoagulant) 1: 1.

Andra effekter av icke-fraktionerade (standard) heparin:

• Inhibering av omvandlingen av fibrinogen till fibrin (i höga doser).
• Inaktivering av von Willebrand-faktor, vilken har en proagregerande effekt.
• Inhibering av hyaluronidasaktivitet.
• Lipidsänkande aktivitet.

Unfractionerat (standard) heparin verkar snabbt, men kortfattat. Med en enda intravenös injektion börjar inhiberingen av blodkoagulering nästan omedelbart och varar 4-5 timmar. Dessutom är det känt att endast en tredjedel av läkemedelsmolekylen har en hög affinitet för antitrombin III, på grund av vilket läkemedlets antikoagulerande effekt uppnås. Resten av molekylen har låg antikoagulerande aktivitet, men det medför stor risk för blödning.

Efter intravenös bolusadministration utvecklas ofrivillerat (standard) heparin omedelbart. Vid s / c-administrering varierar biotillgängligheten för läkemedlet från 10 till 40% och det börjar agera efter ca 20-30 minuter. Maximal koncentration av läkemedlet i blodet uppnås inom 2-4 timmar. Halveringstiden efter IV-bolus är cirka 30-150 minuter. (i genomsnitt 60 min.). Halveringstiden efter s / c-injektion är 60-120 minuter (i genomsnitt 90 min). Läkemedlet utsöndras av njurarna huvudsakligen i form av metaboliter.

• Myokardinfarkt.
• Instabil angina
• Förberedelser för operation i hjärtat och blodkärlen.
• Förebyggande och behandling av tromboembolism i djup ven och lungemboli.
• Förebyggande och behandling av trombotiska komplikationer i närvaro av mekaniska artificiella hjärtventiler.
• Förebyggande av trombotiska komplikationer under manipulationer i blodkärlens lumen, hemodialys, kardiopulmonell bypass.

• Överkänslighet.
• Blödarsjuka.
• Hemorragisk diatese.
• Blödning av lokalisering.
• Malign arteriell hypertoni.
• Peptisk sår och duodenalsår.
• Subakut bakteriell endokardit.
• Maligna neoplasmer i levern.
• Njurinsufficiens.
• Diabetes mellitus.
• Operationer i hjärnan och ryggmärgen.
• Misstänkt intrakraniell blödning.
• Immun trombocytopeni (i historien).

• Från blodkoagulationssystemet:
  • Blödning vid injektionsstället.
  • Blödning från kirurgiska sår.
  • Gastrointestinal blödning.
  • Hematuri.
  • Trombocytopeni.
• Allergiska reaktioner:
  • Erythema.
• Dermatologiska reaktioner:
  • Alopeci (med långvarig användning).
• Från muskuloskeletala systemet:
  • Osteoporos.
  • Spontana frakturer.

Under behandling med unfractionerat (standard) heparin krävs kontroll av blodkoagulationsparametrar.

På grund av risken för hematom kan icke-koncentrerad (standard) heparin administreras intramuskulärt. Läkemedlet ska inte appliceras på öppna sår och slemhinnor.

Användning under graviditet är endast möjlig under strikta indikationer, under noggrann medicinsk övervakning.

Enligt indikationer är det möjligt att använda unfractionerat (standard) heparin under laktation.

Effektiviteten hos unfractionerat (standard) heparin ökar vid samtidig användning med andra antikoagulantia, antiplatelet och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel.

Ergotalkaloider, tyroxin, tetracyklin, antihistaminer och nikotin minskar effektiviteten hos unfractionerat (standard) heparin.

Antikoagulantia: verkningsmekanism av läkemedel, indikationer och kontraindikationer för användning

Enligt statistik upptar olika tromboemboliska komplikationer (lungemboli, djup venetrombos) en av de ledande platserna i dödlighetens struktur i Ryssland. I medicin används antikoagulantia för att behandla sådana tillstånd - ämnen som förhindrar bildning av tunna fibrer av fibrin under inverkan av koagulationsfaktorer, hämmar tillväxten av en redan bildad blodpropp och ökar aktiviteten hos inre fibrinolytiska enzymer (som syftar till resorption av blodpropp).

För närvarande är klassificeringen av antikoagulantia baserad på användningsområdena för deras effekter i kroppen. Det finns droger:

• Direktverkande (t ex heparin). Verkar snabbt, deras effekt är förknippad med en direkt effekt på blodkoagulationssystemet genom bildning av komplex med olika koagulationsfaktorer och inhibering av de tre faserna av koagulation.
• Indirekt verkan (K-vitaminantagonister). De verkar länge, men efter en latent ("mute") period stoppar de aktiveringen av enzymet som är involverat i omvandlingen av vitamin K, och därigenom stoppas produktionen av vitaminberoende plasmakoagulationsfaktorer (II, VII, IX, X).

Unfractionated heparin (UFH) är en naturlig substans härrörande från husdjurens organ. Dess verkningsmekanism är baserad på förmågan att binda till antitrombin och därmed öka förmågan att deaktivera koagulationsfaktorerna IIa, IXa, Xa, Xia, XIIa. Trombin (faktor IIa) är särskilt känslig för effekterna av heparin-antitrombinkomplexet.

Heparinins verkan utförs exklusivt när det administreras parenteralt. Efter intravenös administrering är aktiviteten omedelbart uppenbar när den administreras subkutant efter 20-60 minuter med en biotillgänglighet av 10-40% (det vill säga endast denna procentandel av substansen når den systemiska cirkulationen). På grund av det faktum att unfractionerat heparin binder till plasmaproteiner uppvisar detta läkemedel ofta en oförutsägbar antikoagulerande effekt. För att skapa och behålla den nödvändiga terapeutiska koncentrationen av heparin i blodet krävs dess konstanta intravenösa administrering eller regelbundna subkutana injektioner med hänsyn till biotillgängligheten. För att kontrollera behandlingen är det nödvändigt att bestämma den aktiverade partiella tromboplastintiden (APTT), vars indikatorer bör förbli inom intervallet 1,5-2,3 av kontrollvärdet.

Hepariner med låg molekylvikt (LMWH) är kemiskt eller enzymatiskt bearbetat oraktionerat heparin. Verkningsmekanismen liknar UFG, men LMWH är signifikant mer aktiv mot koagulationsfaktor Xa än trombin. Vid intravenös administrering uppträder maximal aktivitet efter 5 minuter med subkutan administrering - efter 3-4 timmar med en biotillgänglighet på mer än 90%, för att upprätthålla en stabil nivå av plasmaantikoaguleringsaktivitet, är det inte nödvändigt att utföra en kontinuerlig intravenös infusion, till skillnad från UFH. Dosering av läkemedlet utförs individuellt under kontroll av anti-Xa-blodaktivitet.

Natriumfondaparinux är ett läkemedel som avaktiverar selektivt koagulationsfaktor Xa. Biotillgängligheten av substansen efter subkutan administrering är 100% och aktiviteten bibehålls i 17-21 timmar, därför är en enda subkutan injektion tillräcklig för att uppnå en terapeutisk koncentration.

Bivalirudin är ett ämne som direkt hämmar aktiviteten av trombin, det enda läkemedlet med liknande effekt som registrerats för parenteral administrering i Ryssland. Dess åtgärd riktar sig inte bara till trombin som cirkulerar i blodet utan också till trombin inuti den bildade trombusen. Läkemedlet administreras exklusivt intravenöst, och tiden för dess aktivitet är endast 25 minuter. Föreskrivna doser är fasta och kräver inte övervakning av blodkoagulationsparametrar.

Heparinnatrium (heparinnatrium)

Innehållet

Ryskt namn

Latinskt substansnamn Heparinnatrium

Kemiskt namn

Mucopolysackaridpolyestersyraester

Farmakologiska gruppämnen Heparinnatrium

Nosologisk klassificering (ICD-10)

CAS-kod

Ämnenets egenskaper Heparinnatrium

Antikoagulant direktåtgärd.

Erhållen från lungorna av nötkreatur eller slemhinnan i tunntarmen hos grisar. Natrium heparin - amorft pulver från vit till gråbrun, luktfri, hygroskopisk. Lösligt i vatten och saltlösning, pH på 1% vattenhaltig lösning av 6-7,5. Praktiskt taget olöslig i etanol, aceton, bensen, kloroform, eter. Aktiviteten bestäms av en biologisk metod enligt förmågan att förlänga blodets koagulationstid och uttryckas i verkningsenheter.

farmakologi

Det binder till antitrombin III, orsakar konformationsförändringar i molekylen och accelererar integrationen av antitrombin III med koagulationssystem serinproteaser; som ett resultat blockeras trombin, enzymatisk aktivitet hos aktiverade faktorer IX, X, XI, XII, plasmin och kallikrein.

Binder trombin; Denna reaktion är elektrostatisk av natur och beror till stor del på heparinmolekylens längd; Endast en liten del av heparinmolekylen har en affinitet för ATIII, som huvudsakligen tillhandahåller sin antikoagulerande aktivitet. Inhibering av trombin genom antitrombin är en långsam process; bildning av ett komplex av heparin-ATIII accelereras i hög grad genom den direkta heparinbindande gamma aminolizilovymi delar ATIII-molekyler och till följd av samverkan mellan trombin (genom serin) och heparin-ATIII-komplex (via arginin); Efter fullbordan av reaktionen heparininhibering av trombin frisätts från heparin-ATIII-komplex, och kan användas igen genom kroppen, och de återstående komplexen avlägsnas endoteliala systemet; Det sänker blodets viskositet, reducerar vaskulär permeabilitet stimuleras av bradykinin, histamin och andra endogena faktorer, och därmed hindrar utvecklingen av stasis; speciella receptorer för endogena heparinanaloger har hittats på ytan av endotelceller; Heparin är kapabel adsorberat på ytan av endoteliala membran och blodceller, öka deras negativa laddning, som förhindrar vidhäftning och aggregation av trombocyter, erytrocyter, leukocyter; Heparinmolekyler med låg affinitet för ATIII orsakar hämning av glatt muskelhyperplasi, inkl. grund av hämning av trombocytadhesion till hämningen av tillväxtfaktorfrigör dessa celler, inhibera aktiveringen av lipoproteinlipas än hindra utvecklingen av ateroskleros; Heparin binder vissa komponenter i komplementsystemet och minska dess aktivitet, inhiberar bildandet av co lymfocyter och immunglobuliner binder histamin, serotonin - allt detta leder till anti-allergisk effekt; samverkar med det ytaktiva medlet, reducerar dess aktivitet i lungorna; har inflytande på det endokrina systemet - undertrycker överdriven syntes av aldosteron i binjurebarken, binder epinefrin för att modulera ovarian respons på hormonella stimuli, ökar aktiviteten av PTH; som ett resultat av växelverkan med enzymer kan öka aktiviteten av hjärnan tyrosinhydroxylas, pepsinogen, DNA-polymeras och minska aktiviteten av myosin ATPase, pyruvatkinas, RNA-polymeras, pepsin.

Hos patienter med kranskärlssjukdom (i kombination med acetylsalicylsyra) minskar risken för akut kranskärlstrombos, hjärtinfarkt och plötslig död. Minskar frekvensen av återkommande hjärtinfarkt och mortalitet hos patienter efter hjärtinfarkt. I höga doser är det effektivt i lungemboli och venös trombos, i små doser - för förebyggande av venös tromboembolism, inkl. efter operation med på / i inledningen av blodkoagulationen saktar sig nästan omedelbart, med / m - efter 15-30 minuter med s / c - efter 40-60 minuter efter inandning, den maximala effekten - efter en dag; Varaktigheten av antikoaguleringseffekten - 4-5 h, 6 h, 8 h, 1-2 veckor, den terapeutiska effekten - förebyggande av trombbildning - varar mycket längre. En defekt av antitrombin III i plasma eller vid trombosställe kan begränsa den antitrombotiska effekten av heparin.

Den högsta biotillgängligheten noteras vid / i introduktion; Biotillgängligheten är dålig vid sc-injektion, C_max i plasma uppnås den inom 2-4 timmar; T_1/2 från plasma är 1-2 h; i plasma är det huvudsakligen i ett tillstånd som är bundet till proteiner; intensivt infångade endotelceller och celler av den mononukleära makrofag-systemet är koncentrerad i levern och mjälten. Inhalation administreringssättet absorberas av alveolära makrofager, endotel av kapillärer, stora blodkärl och lymfa: Dessa celler är huvudstället för heparin deposition från vilken den gradvis frisätts, under bibehållande av en viss nivå i plasma; utsattes för avsvavling under inverkan av N-desulfamidazy och heparinas plättmetabolism inkluderar heparin i senare skeden; Desulfaterade molekyler omvandlas genom njurendoglykosidas till fragment med låg molekylvikt. Utsöndras genom njurarna som metaboliter, och endast vid höga doser möjlig utsöndring i omodifierad form. Passerar inte genom placenta barriären, utsöndras inte i bröstmjölk.

När den appliceras topiskt, absorberas en liten mängd heparin från hudytan till den systemiska cirkulationen. C_max noteras i blodet efter 8 timmar efter applicering.

Användning av heparinnatrium

Parenteral: instabil angina, akut hjärtinfarkt; tromboemboliska komplikationer av hjärtinfarkt, hjärtoperation, och blodkärl, lungemboli (inklusive för sjukdomar i perifer venös) trombos i kransartärerna och cerebral vaskulär trombos (förebyggande och behandling); DIC, profylax och behandling av mikrotrombos och nedsatt mikrocirkulation; djup venetrombos renal trombos hemolytiskt uremiskt syndrom; förmaksfibrillering (inklusive medföljande embolisering), mitral hjärtsjukdom (förebyggande av trombos); bakteriell endokardit glomerulonefrit; lupus nefritis. Förhindrande av blodkoagulering under extrakorporeala metoder (extrakorporeal cirkulation under hjärtkirurgi, hemosorbtion, hemodialys, peritonealdialys, cytaferes) Forcerad diures; tvätt venösa katetrar.

Yttre: migrera flebit (inklusive kronisk åderbråck sjukdom och bensår), ytlig ventromboflebit, lokalt ödem och infiltration aseptisk, komplikationer efter operation på vener, subkutan hematom (även efter phlebectomy), trauma, blåmärken av leder, senor, muskelvävnad.

Kontra

överkänslighet; för parenteral användning: hemorragisk diates, hemofili, vaskulit, trombocytopeni (inklusive en historia av heparininducerad), blödning, leukemi, ökad vaskulär permeabilitet, polyper, cancer, och gastrointestinala ulcerösa lesioner, esofagusvaricer, svår okontrollerad hypertoni, akut bakteriell endokardit, trauma (kraniocerebralt särskilt) nyligen genomgått ett kirurgiskt ingrepp för ögonen, hjärnan och ryggraden, svår lever- och / eller njure.

För extern användning: sår-nekrotiska, purulenta processer på huden, traumatisk kränkning av hudens integritet.

Begränsningar av användningen av

För extern användning: ökad tendens till blödning, trombocytopeni.

Använd under graviditet och amning

Under graviditet och under amning är det endast möjligt enligt strikta indikationer.

Kategori av åtgärder på fostret av FDA - C.

Biverkningar av heparin natrium

Från nervsystemet och sensoriska organ: yrsel, huvudvärk.

Från sidan av kardiovaskulärt system och blod (blodbildning, hemostas): trombocytopeni (6% av patienterna) - tidigt (2-4 dagars behandling) och sen (autoimmun), i sällsynta fall med ett dödligt utfall; hemorragiska komplikationer - blödning från mag-tarmkanalen eller urinvägarna, retroperitoneala blödningar i äggstockarna, binjurarna (med utveckling av akut binjurinsufficiens).

På matsmältningsorganens del: förlust av aptit, illamående, kräkningar, diarré, ökade transaminasnivåer i blodet.

Allergiska reaktioner: hudhyperemi, läkemedelsfeber, urtikaria, utslag, klåda, bronkospasm, anafylaktoida reaktioner, anafylaktisk chock.

Andra: med långvarig användning - alopeci, osteoporos, mjukvävnadskalkning, inhibering av aldosteronsyntes; injektionsreaktioner - irritation, hematom, smärta vid administrering.

Vid applicering topiskt: hudspolning, allergiska reaktioner.

interaktion

Effektiviteten av natriumheparin förbättrad acetylsalicylsyra, dextran, fenylbutazon, ibuprofen, indometacin, dipyridamol, hydroxiklorokin, warfarin, dikumarol - ökad risk för blödning (i den kombinerade användningen försiktighet) avböjer - hjärtglykosider, tetracykliner, nikotin, antihistaminer, förändringar - nikotin syra.

Kombinerad användning av heparinnatrium (inklusive i gelform) med indirekta antikoagulantia kan orsaka förlängning av PT. Risken för blödning ökar när den kombineras med diklofenak och ketorolak vid administrering parenteralt (undvik kombination, inklusive heparin i låga doser). Clopidogrel ökar risken för blödning.

Administreringsväg

Försiktighetsåtgärder Heparin natrium

Konstant övervakning av blodproppstiden är nödvändig; Avbokning bör ske gradvis.

Vid applicering externt bör den inte appliceras på öppna sår eller slemhinnor. Gelén föreskrivs inte samtidigt med NSAID, tetracykliner, antihistaminläkemedel.

Unfractionerat heparin (UFG)

Vad är den övergripande platsen för UFG? UFG är traditionellt ett av de viktigaste antitrombotiska läkemedlen. UFH är en heterogen mukopolysackarid, som har en komplex och mångfacetterad effekt på koagulationsmekanismer och blodkärl. Huvudseffekter: interaktion med antitrombin III och trombin (även känd som koagulationsfaktor IIa), vilket leder till en minskning av trombininducerad trombocytaggregation (krävs för ACS, PCI, venös trombos).

Vad är verkningsmekanismen för UFG? Effekterna av UFH är dosberoende och innefattar:

· Bindning av antitrombin III till pentasackaridsegmentet av UFH, vilket leder till aktivering av antitrombin, bindning av trombin (indirekt antitrombin effekt). Detta leder i sin tur till en minskning av trombocytaktivering och aggregering, en minskning av interaktionen mellan trombin och fibrinogen (och en minskning av bildningen av fibrin);

· Samtidigt - bindning av trombin till 13-sackaridsegmentet av UFH. Detta minskar aktiviteten av trombin (direkt antitrombin effekt), reducerar aktiveringen och aggregeringen av blodplättar, reducerar interaktionen mellan trombin och fibrinogen;

· Heparin-antitrombinkomplex blockerar koagulationsfaktorerna Xa, IXa och XIa;

· Aktivt antitrombin hämmar ett antal andra koagulationsproteaser.

På grund av dessa effekter kan UFG förhindra förekomsten av blodproppar och deras ökning i storlek.

Vilka är fördelarna och nackdelarna med UFG? De sammanfattas i tabell 24.

Tabell 24. Fördelar och nackdelar med UFG

Anm: APTTV-aktiverad partiell tromboplastintid

Vilka doser av UFH används? Dosering UFG presenterad i tabell 25.

Antikoagulanter: essentiella droger

Komplikationer som orsakas av blodkärlens trombos - den främsta orsaken till dödsfall i hjärt-kärlsjukdomar. Därför är i modern kardiologi stor vikt vid förebyggandet av utvecklingen av trombos och emboli (ocklusion) av blodkärl. Blodkoagulering i sin enklaste form kan representeras som interaktion mellan två system: blodplättar (celler som är ansvariga för blodproppsbildning) och proteiner upplösta i blodplasma-koagulationsfaktorerna under verkan som fibrin bildas. Den resulterande trombusen består av ett konglomerat av blodplättar som är intrasslade i fibrindrådar.

Två grupper av droger används för att förhindra bildandet av blodproppar: antiplatelet och antikoagulantia. Antiplatelet agenter inhiberar bildningen av blodplättsproppar. Antikoagulanter blockerar enzymatiska reaktioner som leder till bildandet av fibrin.

I vår artikel kommer vi att överväga huvudgrupperna av antikoagulantia, indikationer och kontraindikationer till deras användning, biverkningar.

klassificering

Beroende på tillämpningspunkten utmärks antikoagulanter med direkt och indirekt verkan. Direkta antikoagulantia inhiberar syntesen av trombin, hämmar bildandet av fibrin från fibrinogen i blodet. Indirekta antikoagulantia inhiberar bildandet av blodkoagulationsfaktorer i levern.

Direkta koagulanter: heparin och dess derivat, direkta hämmare av trombin, liksom selektiva hämmare av faktor Xa (en av blodkoagulationsfaktorerna). Indirekta antikoagulantia innefattar K-vitaminantagonister.

1. K-vitaminantagonister:
   • Fenindion (fenilin);
   • Warfarin (warfarex);
   • Acenocoumarol (syncumar).
2. Heparin och dess derivat:
   • heparin;
   • Antitrombin III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexan, enixum);
   • Nadroparin (fraxiparin);
   • Parnaparin (Fluxum);
   • Sulodexid (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparin (Cybor).
3. Direkt trombininhibitorer:
   • Bivalirudin (angiox);
   • Dabigatran etexilat (Pradax).
4. Selektiva hämmare av faktor Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

K-vitaminantagonister

Indirekta antikoagulantia utgör grunden för förebyggande av trombotiska komplikationer. Deras tablettform kan tas lång tid på poliklinisk basis. Användningen av indirekta antikoagulantia har visat sig minska förekomsten av tromboemboliska komplikationer (hjärtinfarkt, stroke) vid förmaksflimmer och närvaron av en artificiell hjärtventil.

Fenilin används för närvarande inte på grund av den höga risken för biverkningar. Sincumar har en lång aktionsperiod och ackumuleras i kroppen, så den används sällan på grund av svårigheten att styra terapin. Det vanligaste läkemedlet från gruppen av K-vitaminantagonister är warfarin.

Warfarin skiljer sig från andra indirekta antikoagulantia genom sin tidiga effekt (10-12 timmar efter intag) och genom snabb avbrytande av biverkningar vid lägre doser eller avbrytande av läkemedlet.

Verkningsmekanismen är associerad med antagonismen av detta läkemedel och vitamin K. Vitamin K är inblandad i syntesen av vissa blodkoagulationsfaktorer. Under inverkan av warfarin störs denna process.

Warfarin är förskrivet för att förhindra bildning och tillväxt av venösa blodproppar. Det används för långvarig terapi för förmaksflimmer och i närvaro av en intrakardiell trombus. Under dessa förhållanden ökar risken för hjärtattacker och stroke i samband med blockering av blodkärl med lossna blodproppar signifikant. Användningen av warfarin hjälper till att förhindra dessa allvarliga komplikationer. Detta läkemedel används ofta efter hjärtinfarkt för att förhindra kranskärlskatastrofer.

Efter protetiska hjärtklaffar är det nödvändigt att ta warfarin i minst flera år efter operationen. Det är den enda antikoagulanten som används för att förhindra bildandet av blodproppar på artificiella hjärtklaffar. Ständigt tar detta läkemedel nödvändigt för viss trombofili, i synnerhet antifosfolipid syndrom.

Warfarin är ordinerat för dilaterade och hypertrofa kardiomyopatier. Dessa sjukdomar åtföljs av expansion av hjärthålen och / eller hypertrofi av dess väggar, vilket skapar förutsättningar för bildning av intrakardial trombi.

Vid behandling med warfarin är det nödvändigt att utvärdera dess effektivitet och säkerhet genom att övervaka INR - det internationella normaliserade förhållandet. Denna indikator uppskattas var 4-8 veckors inträde. Mot bakgrund av behandlingen bör INR vara 2,0-3,0. Att upprätthålla ett normalt värde av denna indikator är mycket viktigt för att förebygga blödning å ena sidan och öka blodproppen, å andra sidan.

Vissa livsmedel och örter ökar effekterna av warfarin och ökar risken för blödning. Dessa är tranbär, grapefrukt, vitlök, ingefära rot, ananas, gurkmeja och andra. Försvaga antikoagulerande effekten av läkemedelssubstansen som finns i löv av kål, bröstspiror, kinesisk kål, betor, persilja, spenat, sallad. Patienter som tar warfarin kan inte neka från dessa produkter, men ta dem regelbundet i små mängder för att förhindra plötsliga fluktuationer av läkemedlet i blodet.

Biverkningar inkluderar blödning, anemi, lokal trombos, hematom. Nervsystemet kan störas med utveckling av trötthet, huvudvärk, smaksstörningar. Ibland finns det illamående och kräkningar, buksmärtor, diarré, onormal leverfunktion. I vissa fall påverkas huden, ett lila färgämne av tårna framträder, parestesier, vaskulit och kyckling i extremiteterna. En allergisk reaktion kan utvecklas i form av klåda, urtikaria, angioödem.

Warfarin är kontraindicerat under graviditet. Det ska inte ordineras för några tillstånd som är förknippade med hotet om blödning (trauma, operation, sår i inre organ och hud). Använd inte den för aneurysmer, perikardit, infektiv endokardit, svår hypertension. En kontraindikation är omöjligheten av adekvat laboratoriekontroll på grund av att laboratoriet är otillgängligt eller personlighetens egenskaper (alkoholism, brist på organisation, senilpsykos, etc.).

heparin

En av de viktigaste faktorer som förhindrar blodkoagulering är antitrombin III. Unfractionerat heparin binds till det i blodet och ökar aktiviteten av dess molekyler flera gånger. Som ett resultat undertrycks reaktioner som syftar till bildandet av blodproppar i kärlen.

Heparin har använts i mer än 30 år. Tidigare administrerades det subkutant. Nu menas att unfractionerat heparin ska administreras intravenöst, vilket underlättar kontrollen över säkerheten och effekten av behandlingen. För subkutan administrering rekommenderas hepariner med låg molekylvikt, som vi kommer att diskutera nedan.

Heparin används oftast för att förebygga tromboemboliska komplikationer vid akut hjärtinfarkt, även under trombolys.

Laboratoriekontroll innefattar bestämning av aktiverad partiell tromboplastin koagulationstid. Mot bakgrund av heparinbehandling efter 24-72 timmar borde den vara 1,5-2 gånger mer än den initiala. Det är också nödvändigt att kontrollera antalet blodplättar i blodet för att inte missa utvecklingen av trombocytopeni. Typiskt varar heparinbehandling i 3 till 5 dagar med en gradvis minskning av dosen och vidare avstängning.

Heparin kan orsaka hemorragisk syndrom (blödning) och trombocytopeni (en minskning av antalet blodplättar i blodet). Med långvarig användning av den i stora doser är utvecklingen av alopeci (alopeci), osteoporos och hypoaldosteronism sannolikt. I vissa fall uppstår allergiska reaktioner, liksom en ökning av alaninaminotransferasnivå i blodet.

Heparin är kontraindicerat i hemorragisk syndrom och trombocytopeni, magsår och duodenalsår, blödning från urinvägarna, perikardit och akut hjärtaneurysm.

Hepariner med låg molekylvikt

Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, sulodexid, bemiparin erhålls från ofraktionerat heparin. De skiljer sig från den senare med en mindre molekylstorlek. Detta ökar läkemedlets säkerhet. Åtgärden blir längre och mer förutsägbar, så användningen av hepariner med låg molekylvikt kräver inte laboratoriekontroll. Det kan utföras med fasta doser - sprutor.

Fördelen med hepariner med låg molekylvikt är deras effektivitet när de administreras subkutant. Dessutom har de en signifikant lägre risk för biverkningar. Därför förskjuter heparinderivat för närvarande heparin från klinisk praxis.

Hepariner med låg molekylvikt används för att förhindra tromboemboliska komplikationer vid kirurgisk operation och trombos i djup venet. De används till patienter som ligger på sängstöd och har stor risk för sådana komplikationer. Dessutom är dessa läkemedel allmänt föreskrivna för instabil angina och myokardinfarkt.

Kontraindikationerna och biverkningarna av denna grupp är desamma som för heparin. Men svårighetsgraden och frekvensen av biverkningar är mycket mindre.

Direkt trombininhibitorer

Direkt trombinhämmare, som namnet antyder, direkt inaktiverar trombin. Samtidigt inhiberar de trombocytaktivitet. Användningen av dessa läkemedel kräver ingen laboratorieövervakning.

Bivalirudin administreras intravenöst vid akut hjärtinfarkt för att förhindra tromboemboliska komplikationer. I Ryssland har detta läkemedel ännu inte använts.

Dabigatran (pradaksa) är ett tabletterat medel för att minska risken för trombos. Till skillnad från warfarin, det inte interagerar med mat. Forskning på detta läkemedel pågår, med en konstant form av förmaksflimmer. Läkemedlet är godkänt för användning i Ryssland.

Selektiva inhibitorer av faktor Xa

Fondaparinux binds till antitrombin III. Ett sådant komplex inaktiverar intensivt X-faktorn, reducerar intensiteten av trombbildning. Han utses subkutant vid akut koronarsyndrom och venös trombos, inklusive lungemboli. Läkemedlet orsakar inte trombocytopeni och leder inte till osteoporos. Laboratoriekontroll av dess säkerhet är inte nödvändig.

Fondaparinux och bivalirudin är särskilt indicerade hos patienter med ökad blödningsrisk. Genom att minska frekvensen av blodproppar i denna patientgrupp förbättrar dessa läkemedel signifikant prognosen för sjukdomen.

Fondaparinux rekommenderas för användning vid akut hjärtinfarkt. Det kan inte användas endast med angioplastik eftersom det ökar risken för blodproppar i katetrarna.

Kliniska prövningar av inhibitorer av faktor Xa i form av tabletter.

De vanligaste biverkningarna är anemi, blödning, buksmärta, huvudvärk, klåda, ökad transaminasaktivitet.

Kontraindikationer - aktiv blödning, allvarligt njursvikt, intolerans mot läkemedlets komponenter och infektiv endokardit.

Standard (ej-fraktionerade) heparin och lågmolekylära (fraktionerade) hepariner.

De antikoagulanta egenskaperna hos heparin har varit kända sedan början av förra seklet (J. McLean, 1916). I mitten av förra seklet upptäcktes det att en plasmakoaktor, antitrombin (U.Abildgaard, 1968), är nödvändig för manifestationen av heparin-antikoagulerande aktivitet. Den antikoagulerande effekten av heparin börjar med interaktionen mellan heparin och antitrombin. Denna interaktion är schematiskt representerad i fig. 5

Figur 5. Schema för antikoagulerande verkan av heparin.

Heparin är en mycket sulfaterad mucopolysackarid. I sammansättning har den en heterogen struktur i storlek av molekyler, antikoagulerande aktivitet och farmakokinetiska egenskaper. Heparinmolekyler ligger inom molekylvikten från 3000 till 30 000 Ja, med i genomsnitt 15 000 (Figur 6).

Figur 6. Fördelningen av heparin och LMWH med molekylvikt. LMWH - heparin med låg molekylvikt.

Endast ungefär en tredjedel av heparinmolekylerna har en unik pentasackaridsekvens, och det är denna fraktion som är ansvarig för huvuddelen av antikoagulerande effekten av heparin. Heparinkedjor med frånvaro av denna pentasackaridsekvens har minimal antikoagulerande aktivitet vid förskrivning av heparin i terapeutiska doser.

Efter att ha gått in i blodet binder heparin till ett antal plasmaproteiner utöver antitrombin och dess antikoagulerande aktivitet minskar. Denna mekanism förklarar skillnaderna i det antikoagulanta svaret mot heparin bland patienter med tromboemboliska komplikationer och fenomenet resistens mot heparin. Heparin binder också till endotelceller och makrofager, vilket ytterligare komplicerar dess farmakokinetik. Bindningen av heparin till von Willebrand-faktor hämmar den faktorberoende funktionen av blodplättar.

Effektiviteten av heparin vid initial behandling av DVT är kritiskt beroende av dosen. Baserat på resultaten av randomiserade studier visade sig att patienter i vilka behandlingen började med låga doser hade en högre förekomst av trombosåterfall än de där behandlingen började med höga doser. Den rekommenderade administreringsvägen för UFH vid behandling av DVT är intravenös. Hos patienter som får intravenös heparin utvecklas återkommande trombos mindre frekvent än subkutant hos patienter som får heparin på grund av den lägre biotillgängligheten av subkutan heparin.

Hepariner med låg molekylvikt erhålls från heparin genom kemisk eller enzymatisk depolymerisation. Vikten av LMWH är ungefär 1/3 av vikten av orak-tionerad heparin. Medelmolekylvikten för LMWH är från 4 000 till 5 000. Liksom heparin uppvisar LMWH sin huvudsakliga antikoagulerande effekt genom att accelerera antitrombinassocierad inhibering av koagulationsfaktorer. LMWH har farmakokinetiska fördelar jämfört med heparin. Efter subkutan administrering är biotillgängligheten av LMWH cirka 90% och antikoaguleringseffekten är mer förutsägbar jämfört med heparin. Halveringstiden för LMWH efter subkutan administrering är från 3 till 6 timmar och är dosberoende. De viktigaste drogerna i denna grupp är dalteparin (fragmin), enoxaparinnatrium (clexan), kalciumsuperparin (fraxiparin). Eftersom alla LMWH produceras med olika metoder för depolymerisering skiljer sig olika typer av LMWH åtminstone längs kedjan, farmakokinetiska egenskaper, antikoagulerande aktivitet och rekommenderade doseringsregimer. Dessa läkemedel är inte utbytbara i dosering.

Fondaparinux. I början av 80-talet av förra seklet började studier på syntesen av de mest aktiva heparinfragmenten innehållande pentasackarid, vilket är nödvändigt för bindning till antitrombin. År 1987 publicerade Atha D. H. och kollegor upptäckten av rester av pentasackaridkedjan, som framför allt bestämde sin höga aktivitet. Dessa studier initierade utvecklingen av fondaparinux. En syntetisk analog av antitrombinbindande pentasackariden, som hittades i heparin och LMWH, skapades. Dess struktur modifierades för att öka affiniteten för antitrombin, vilket ökade dess aktivitet och halveringstid. Den resulterande syntetiska pentasackariden, fondaparinux, hade en molekylvikt av 1,728.

Fondaparinux leder till förutsägbar antikoagulationssvar och visar linjär farmakokinetik vid tilldelning subkutant i doser av 2 till 8 mg eller intravenöst 2 till 20 mg. Fondaparinux-bindning till andra plasmaproteiner utom antitrombin är minimal. Det mesta av läkemedlet är associerat med antitrombin.

På grund av dess nästan fullständig biotillgänglighet efter subkutan administrering, långvarig förutsägbar antikoagulerande svar fondaparinux halveringstid kan ges en gång per dag subkutant i fasta doser utan koagulering övervakningssystem. Fondaparinux är nästan helt beroende av njursvikt, så renal är en kontraindikation för dess användning.

Kontraindikationer för utnämningen av NFG och NMG. Allergi och idiosyncrasi; hemorragisk diatese; blodplätttal i blodet 150 kg, kroppsmassindex> 50 kg / m2). Under graviditeten är det bästa sättet att dosera LMWH inte definierat. Det är möjligt att antingen öka dosen i enlighet med den gravida kvinnans ökande vikt eller att ändra dosen var 1-3 månader, med hänsyn tagen till anti-Xa-aktivitet i blodet. Hos patienter med svår njurinsufficiens bör den terapeutiska dagliga dosen av LMWH minskas med hälften. Enligt experter, vid allvarligt njursvikt eller mycket låg kroppsmassa minskas en förebyggande dos av hälften av LMH med hälften och hos patienter med övervikt - en ökning med 25%.

Heparininducerad trombocytopeni. Med introduktionen av UFG eller LMWH är en minskning av blodplättantalet i blodet möjligt. Detta är vanligtvis ett godartat fenomen som inte har några kliniska konsekvenser och försvinner när heparin stoppas. Emellertid, om trombocytantalet reduceras med minst 50% av den ursprungliga nivån och / eller kommer att vara mindre än 100 x 109 / L, är det möjligt att misstänka förekomsten av immun trombocytopeni. I det här fallet bör du stoppa någon administrering av heparin och utföra en ultraljudsangioscanning av venerna i nedre extremiteterna för att söka efter DVT. Efter att blodplättantalet har återställts i blodet är det möjligt att byta till AVK och börja använda dem från låga doser (för warfarin inte högre än 5 mg / dag).

Immun trombocytopeni uppträder vanligen 5-14 dagar efter starten av heparin, men kan förekomma tidigare hos patienter som nyligen har fått heparin. Dess förekomst förväntas oftare vid användning av UFH, hos kvinnor, såväl som hos kirurgiska patienter (jämfört med icke-kirurgiska). För tidig upptäckt av immuntrombocytopeni är det nödvändigt att regelbundet övervaka blodplättens innehåll:

- med introduktion av profylaktiska eller terapeutiska doser heparin - åtminstone varannan dag från den fjärde till den 14: e behandlingsdagen eller tills läkemedlet dras tillbaka tidigare;

- Om heparin administrerades till patienten under de kommande 3,5 månader, den första bestämningen av antalet blodplättar utföras i de närmaste 24 timmarna efter starten av heparin, och för varje försämring inom en halvtimme efter intravenös UFH - omedelbart.

Fondaparinux-natrium

Syntetisk pentasackarid fondaparinux (Arixtra ®) ska administreras under bukets hud 1 gång per dag. Det finns inget behov av att kontrollera nivån av anti-Xa-aktivitet och antalet blodplättar i blodet. Läkemedlet utsöndras av njurarna och är kontraindicerat hos patienter med kreatininclearance mindre än 30 ml / min. Fondaparinux har ingen motgift.

K-vitaminantagonister

Vitamin K-antagonister eller indirekt åtgärd kallas antikoagulantia sådana angitromboticheskie läkemedel, som har effekten i störa bildningen av den aktiva formen av hepatisk vitamin K, essentiella prekursorer för syntesen av protrombin och andra koagulationsfaktorer (faktorerna VII, IX och X). Enligt verkningsmekanismen är indirekta antikoagulantia konkurrenskraftiga antagonister av vitamin K1.

Antikoagulerande egenskaper hos koumariner upptäcktes av en slump. I början av 1900-talet i Nordamerika noterades en ny nötkreatursjukdom som visade sig som allvarlig blödning, ibland spontant utveckling och oftare efter skador. 1924 skapade den kanadensiska veterinären F. Schofield en koppling mellan blödning hos kor och användningen av klöver som påverkades av mögel som foder. 1939, K. Link et al. identifierade det första ämnet i kumarinserien - dicumarol, vilket orsakade den så kallade "sötklövsjuka" hos kor. 1940 syntetiserades Dicumarol, och år 1941 studerades det först hos människor. Sedan dess har hundratals dikarolderivat syntetiserats, av vilka en del används i stor utsträckning som råttaförgiftningar. Sedan 1950-talet har indirekta antikoagulanter använts i stor utsträckning för behandling och förebyggande av venös trombos.

Bland de indirekta antikoagulanterna består huvudgruppen av kumarinderivat. Under de senaste åren har warfarin blivit det valfria läkemedlet för oral antikoagulant terapi i många länder runt om i världen. Efter oral administrering absorberas warfarin snabbt och fullständigt i mag-tarmkanalen. Maximal koncentration av läkemedlet i blodplasma hos friska individer detekteras efter 60-90 minuter. Varaktigheten av antikoagulerande verkan är 4-5 dagar. Warfarin är nästan helt bundet till plasmaproteiner, och endast 1-3% av fri warfarin påverkar omvandlingen av K-vitamin till levern.

Kontraindikationer. Absoluta kontraindikationer: allergi och individuell intolerans, graviditet, hemorragisk stroke i historien blödningsbenägenhet, blodplättar