Dabigatran är ett antikoagulant som har en direkt effekt.
Det har varumärket Pradaksa. Det internationella icke-proprietära namnet är dabigatran etexilat.
Detta verktyg används oftast i allmän kirurgi för behandling av trombotiska tillstånd av olika ursprung, liksom för förebyggande av trombotiska och tromboemboliska patologier och pre-strokeförhållanden.
Farmakologisk aktivitet
Dabigatran (Dabigatran) ingår i gruppen med medel som har en inhiberande effekt mot trombin. Huvuddelen av läkemedlet är dabigatran etexilat. Denna komponent hänvisas till som proläkemedel med typ med låg molekylvikt. Han har ingen farmakologisk aktivitet.
Under appliceringen av detta medel absorberas grundämnet snabbt och, genom hydrolys, som katalyseras av esteraser, omvandlas till dabigatran.
Verktyget avser läkemedel som hämmar trombin, som har aktiva, konkurrenskraftiga och reversibla effekter. Dess huvudsakliga inflytande förekommer i blodplasmakompositionen.
Under kaskadprocessen med koagulativ verkan omvandlar trombin (serinproteas) fibrinogen till fibrin.
Som ett resultat av en minskning av trombins aktiva tillstånd, förhindras en trombos. Och Dabigatran själv har en hämmande effekt på trombin, fibrinbindande typ trombin, och påverkar också trombocytaggregation, vilket orsakas av trombin.
Farmakokinetiska egenskaper
Läkemedlet har följande farmakokinetiska egenskaper:
- Sug. När läkemedlet används oralt i blodplasman uppstår en momentan ökning av koncentrationsnivån med uppnåendet av Cmax från 30 minuter till 120 minuter. När dabigatran når sin maximala koncentrationsnivå uppträder dess biexponentiala minskning. Som ett resultat är den sista halvan av aktiv substanskoncentration hos ungdomar från 14 till 17 timmar, hos äldre från 12 till 14 timmar. Det absoluta biotillgänglighetsindexet för dabigatranetexilat är 6,5%.
- Uttag. Huvudnivån för eliminering av läkemedlet sker genom njurarna, nästan 85%. Genom njurarna skiljer sig organet oförändrat. Tillsammans med avföring utsöndras cirka 6% av den administrerade dosen av läkemedlet. Under de närmaste 168 timmarna efter administrering av läkemedlet elimineras den totala radioaktiviteten inom 88-94% av den administrerade totala dosen.
Släpp form och komponenter
Dabigatran läkemedel finns i kapselform, avlång, opak färg. Kroppen på kapseln är gjord i krämfärg och har ett doseringsmärke "R 75" eller "R 110".
Ovan finns ett lock som har en ljusblå färg, det visar symboliken hos tillverkaren Beringer Ingelheim. Inuti kapslarna finns gula pellets.
- Huvudkomponenten är dabigatran etexilat. I en kapsel med märket "R75" är dess innehåll 86,48 mg. I kapseln med märket "R110" når dess innehåll 126,83 mg.
- Ytterligare komponenter är akacagummi, vinsyra (av grovkornig typ i form av kristaller eller pulver), en liten nivå av hypromellos, dimetikon, samt talk och hyprolos.
- Komponenterna som ingår i skalet är karragenan (E407), kaliumklorid, titandioxid (E171), indigokarmin (E132), solnedgångsgul (E110), hypromellos, vatten i renad form.
Tillämpningsområde
Dabigatran är ordinerat under följande förhållanden:
- under profylaktisk behandling av venös tromboembolisk sjukdom hos patienter efter ortopedisk kirurgisk ingrepp;
- för förebyggande av stroke och tromboembolisk sjukdom hos den systemiska kursen;
- för behandling av trombos av djuplårda vener, liksom för tromboembolisk sjukdom i lungartären, används för profylaktisk terapi för att minska dödligheten i dessa patologier;
- för profylaktisk behandling av trombossjukdomar i djupa vener med återkommande förlopp.
Läkemedlet är farligt: kontraindikationer och "biverkningar"
Dabigatran har ett stort antal kontraindikationer och möjliga biverkningar. Så, detta läkemedel rekommenderas inte för användning i följande situationer:
- i närvaro av njursvikt med allvarliga
- olika lesioner av inre organ på grund av kraftig blödning, liksom stroke med hemorragisk natur;
- närvaron av blödning av den aktiva arten, liksom diates med hemorragisk kurs, problem med processen för homeostas av en spontan eller farmakologiskt inducerad typ;
- om det finns hög risk för allvarlig blödning som är associerad med magsår och tarmar på grund av maligna neoplastiska processer och lesioner, nyligen skadad hjärnskada eller ryggradskada;
- om patienten nyligen har genomgått operation på hjärnan eller ryggmärgen eller ögonkirurgi
- patienten har en historia av nyligen intrakraniell blödning;
- om det finns eller är misstänkt esofageal åderbråck, närvaron av medfödda arteriovenösa sjukdomar, vaskulära aneurysm eller stora intravertebrala eller intracerebrala vaskulära patologier;
- i strid med lever och njurfunktion;
- ålder upp till 18 år;
- åldersgrupp av människor 75 år och mer;
- om det finns en protetisk hjärtventil;
- Överkänslighet mot den aktiva komponenten.
Dessutom ska läkemedlet användas med försiktighet för följande indikationer:
- med en patientens kroppsvikt mindre än 50 kg;
- samtidig administrering av inhibitorer med ett P-glykoprotein;
- i närvaro av medfödda eller förvärvade sjukdomar associerade med nedsatt blodkoagulering;
- med bakteriell endokardit
- med esofagit, gastrit eller gastroesofageal refluxsjukdom.
Biverkningar
Bland biverkningarna är följande tillstånd:
- ett tillstånd av anemi och trombocytopeni;
- ibland hematom, allvarlig blödning från sår, näsblödning, ökad blodutsläpp från mag och tarmar, rektal blödning, blödning med hemorroidal karaktär, förekomsten av hudhemoragisk syndrom, hematuri, hemartros kan förekomma;
- onormal leverfunktion
- utseende av hyperbilirubinemi;
- ibland kan hemoglobin och hematokrit minska.
Det finns inga studier om huruvida Dabigatran kan användas under graviditeten. Men fortfarande rekommenderar många experter inte att ta detta läkemedel till gravida kvinnor, eftersom dess beståndsdelar kan ha en toxisk effekt på fostret.
Amning under behandling med hjälp av läkemedlet bör sluta. Komponenter kan införlivas i mjölken.
Hur man använder drogen: dosering och regim
Kapslar av läkemedlet tas i munnen. Per dag måste du ta 1 eller 2 gånger. Du kan ta innan måltider eller efter måltider, kapslar tvättas med en liten mängd vatten.
Hur man tar bort kapslarna från blisteren:
- kapslarna ska avlägsnas från blåsan, folien skalar av;
- Krama inte foliekapslarna;
- Folien ska tas bort så att du lätt kan ta bort kapseln.
Doseringar beroende på syftet med behandlingen och därtill hörande risker:
- Vid profylaktisk behandling av trombos hos patienter efter ortopedisk kirurgi rekommenderas att man tar 220 mg av läkemedlet 1 gång per 24 timmar. Per dag togs 2 kapslar av 110 mg.
- Vid profylaktisk behandling av stroke och tromboembolism med en systemisk kurs tas läkemedlet i en dos av 300 mg per dag. Varje 12 timmar måste du ta 2 kapslar med en dos av 75 mg. Terapi fortsätter för livet.
- För djup venetrombos och lungartärsjukdom, ska 300 mg av läkemedlet tas per dag. Varje 12 timmar ska du ta 2 kapslar med en volym av 75 mg. Varaktigheten av behandlingen är sex månader.
- Vid en trombotisk sjukdom i djup vener av återkommande natur bör 300 mg av läkemedlet tas dagligen. Varje 12 timmar tar du 2 kapslar med en volym om 75 mg vardera. Terapi varar för livet.
Vi rekommenderar att du studerar - feedback från experter
Från recensioner av läkare som använder i praktiken av Dabigatran.
Dabigatran eller Pradaksa är ett antikoagulationsmedel som har en effektiv effekt vid behandling av trombos och tromboemboliska sjukdomar. Jag tror att det här verktyget har en bra effekt och alltid ger ett positivt resultat.
Ofta föreskriver jag för mina patienter svåra former av trombos och tromboembolism. Många av dem noterar att nästan hälften av de första dagarna av användningen har förbättrats avsevärt. Emellertid har detta läkemedel ett stort antal kontraindikationer och biverkningar som kan orsaka allvarliga hälsorisker.
Phlebologist specialist
Jag förskriver ofta Dabigatran till mina patienter. Enligt min mening är detta en av de effektiva behandlingarna för trombos och tromboemboliska sjukdomar.
Det underlättar väldigt akut former av patologier, minskar inflammation, smärta. Fortfarande har detta läkemedel många kontraindikationer och biverkningar, så det bör tas med stor försiktighet och endast enligt doktorens vittnesbörd.
Chef för intensivvården
Från praktiken av ansökan
Patienter tar ordet.
Efter en fullständig undersökning av en phlebologist diagnostiserades jag med djup venetrombos med en återfallskurs. För mig föreskrev läkaren läkemedlet Dabigatran.
Per dag tar jag 300 mg av detta läkemedel. Behandlingsförloppet är livslångt. Efter att jag började ta detta läkemedel förbättrades mitt tillstånd mycket, och smärtan och obehaget försvann.
Galina, 57 år gammal
Jag har redan haft trombos och tromboembolism. Efter samråd och undersökning föreskrev doktorn att ta Dabigatran. Per dag tar jag 2 kapslar i 110 mg. Behandlingsförloppet är 6 månader. Under denna period märkte jag positiva resultat. Mitt tillstånd blev mycket bättre, inflammation försvann, svår smärta försvann. Jag började känna mig mycket lättare.
Konstantin, 62 år
Pris biter
Priset på ett Dabigatran-paket med 60 kapslar på 110 mg är ca 2800-3000 rubel, för ett förpackning med 10 kapslar 75 mg 100-1200 rubel och med 30 kapslar 150 mg 1400-1700 rubel.
Analoger av Dabigatran, som kan ersättas av läkemedlet om nödvändigt eller i frånvaro av det i ateca:
Instruktioner för användning av droger, analoger, recensioner
Instruktioner från pills.rf
Huvudmeny
Endast de senaste officiella instruktionerna för användning av läkemedel! Instruktioner för droger på vår webbplats publiceras i oförändrat form, där de är fästade på drogerna.
Dabigatran etexilat *
LÄKEMEDEL FÖR RECEPTIVA FESTIVALER LÄSES EN PATIENT ENDAST AV EN LÄKARE. DENNA INSTRUKTION ENDAST FÖR MEDICINSKA ARBETARE.
Beskrivning av det aktiva ämnet Dabigatran etexilat / Dabigatrani etexilas.
Formel: C34H41N7O5, kemiskt namn: N - [[2 - [[[4 - [[[(hexyloxi) karbonyl] amino] iminometyl] fenyl] amino] metyl] -1-metyl-1 H-bensimidazol-5-yl] -N-pyridinyl-beta-alanin-etylestermetansulfonat.
Farmakologisk grupp: hematotropa medel / antikoagulantia.
Farmakologisk aktivitet: antikoagulant, antitrombotisk.
Farmakologiska egenskaper
Dabigatran etexilat är en antikoagulant, en direkt hämmare av trombin. Dabigatran etexilat är en icke-farmakologiskt aktiv precursor med låg molekylvikt av den aktiva formen av dabigatran. Om intaget av dabigatranetexilat absorberas snabbt i mag-tarmkanalen, och som ett resultat av hydrolys, som katalyseras av esteraser, förvandlas till blodplasma och lever i dabigatran. Dabigatran är den huvudsakliga aktiva substansen i serumet, som kraftigt, konkurrenskraftigt, reversibelt hämmar trombin. Inhiberingen av trombin (serinproteas) aktivitet hindrar bildandet av en blodpropp, eftersom trombin omvandlar fibrinogen till fibrin under processen av koaguleringskaskad. Dabigatran inhiberar fibrinbindande trombin, fri trombin och trombininducerad trombocytaggregation. Den antikoagulerande aktiviteten och antitrombotiska effekten av dabigatran har bekräftats i försöksstudier på olika modeller av trombos ex vivo och in vivo. Ett direkt samband mellan svårighetsgraden av antikoaguleringseffekten och koncentrationen av dabigatran i serum visades. Dabigatran förlänger ekarin-koaguleringstid, trombintid, aktiverad partiell tromboplastintid.
När läkemedlet tas oralt, noteras en dosberoende snabb ökning av dess innehåll i serumet och området under koncentrations-tidskurvan. Maximal koncentration av dabigatran etexilat uppnås inom 30 - 120 minuter. När maximal koncentration uppnås minskar serumnivåerna av dabigatran biexponentialt, den slutliga halveringstiden är cirka 11 timmar. Den slutliga halveringstiden med upprepad användning av läkemedlet är cirka 12-14 timmar. Halveringstiden beror inte på dosen. Om njurfunktionen försämras, förlängs eliminationshalveringstiden. Den absoluta biotillgängligheten för dabigatran när du tar dabigatran etexilat inuti kapslar som är belagda med hypromellos är cirka 6,5%. Mat påverkar inte biotillgängligheten av läkemedlet, men tiden för att nå maximal koncentration ökar med 2 timmar. Läkemedlets absorptionshastighet minskar vid användning av dabigatran etexilat hos patienter 1 till 3 timmar efter operationen. Narkos, pares i mag-tarmkanalen, kirurgi kan vara viktigt för att sakta absorptionen av läkemedlet. Vanligtvis observeras en minskning av absorptionshastigheten av läkemedlet endast på operationsdagen. Ytterligare absorption av dabigatran sker snabbt, maximal koncentration uppnås 2 timmar efter intag. Associerad med plasmaproteiner med 34-35%. Distributionsvolymen för dabigatran är 60-70 liter. Dabigatranetexilat i hydrolysprocessen under esteras verkan förvandlas helt och snabbt till dabigatran, vilket är den huvudsakliga aktiva metaboliten i serum. Efter konjugering av dabigatran bildas 4 farmakologiskt aktiva isomerer av acylglukuronider: 1-0, 2-0, 3-0, 4-0. Andra metaboliter bestäms endast genom användning av högkänsliga metoder. Dabigatran utsöndras oförändrat, huvudsakligen (85%) av njurarna, 6% utsöndras av tarmarna. Efter 168 timmar efter administrering av det märkta radioaktiva läkemedlet elimineras 88 - 94% av dosen från kroppen. Äldre patienter, värdena för området under koncentrationskurvan är tiden och den maximala koncentrationen är högre än hos ungdomar med 40-60% respektive 25%. Dessa förändringar är förknippade med en åldersrelaterad minskning av kreatininclearance. När njurarnas funktionella tillstånd störs, ökar området under koncentrationskurvan - tiden och halveringstiden beror på kreatininclearance.
vittnesbörd
Behandling av pulmonell tromboembolism eller / och akut trombos i blodet och förebyggande av dödsfall från dessa sjukdomar; förebyggande av systemisk tromboembolism, stroke och minskning av kardiovaskulär mortalitet hos patienter med förmaksflimmer; förebyggande av venös tromboembolism hos patienter efter ortopediska operationer; förebyggande av lungemboli eller / och återkommande djup venetrombos och dödsfall från dessa sjukdomar.
Metoden för applicering av dabigatran etexilat och dos
Dabigatran etexilat tas i munnen. Den dagliga dosen är 110-300 mg beroende på bevisen. Läkemedlet tas 1 - 2 gånger om dagen. behandlingsregimet och användningsperioden beror på den kliniska situationen och indikationerna. Om nödvändigt, en gemensam användning av dabigatranetexilat och aktiva inhibitorer av P-glykoprotein (kinidin, amiodaron, verapamil), och under moderat tackla njurfunktionen (med kreatininclearance 30 - 50 ml / min), hos patienter äldre än 75 år och har en historia vid gastrointestinal blödning bör justeras doseringsregimen. Övergång från dabigatran för parenteral administrering av antikoagulanter och vice versa, samt användningen av dabigatranetexilat för mottagning vitamin K-antagonister och vice versa måste utföras på en speciell krets, beroende på den kliniska situationen och indikationer.
Använd dabigatran etexilat med försiktighet när tillståndet har ökad risk för blödning. När du tar dabigatran etexilat eventuellt blödning av någon lokalisering. En minskning av hemoglobin eller / och hematokrit i blodet, en minskning av blodtrycket, är skäl för att leta efter blödningskälla. För att detektera överdriven antikoagulerande aktivitet hos läkemedlet är det nödvändigt att applicera test för bestämning av trombin eller ekarinov koagulationstid. När dessa test inte är tillgängliga är det nödvändigt att använda ett test för att bestämma den aktiverade partiella tromboplastintiden.
Mottagning dabigatran etexilat måste avbrytas med utveckling av akut njursvikt.
Nedsatt njurfunktion (med kreatininclearance 30-50 ml / min), ålder över 75 år, kombinerad användning av P-glykoproteininhibitor kan leda till en ökning av läkemedlets serumnivå. Förekomsten av dessa faktorer (även en) kan öka risken för blödning.
Det rekommenderas inte att använda dronedaron och dabigatran tillsammans.
Öka risken för blödning kan dela dabigatranetexilat och sleduyuschh medel: derivat av heparin, ofraktionerat heparin (utom doser krävs för att upprätthålla öppenheten hos den arteriella eller venösa katetern), natrium fondaparinux, lågmolekylära hepariner blockerare glykoprotein GP Ilb / IIIa trombocytreceptorer, trombolytiska läkemedel, ticagrelor, dextran, tiklopidin, rivaroxaban, inhibitorer av P-glykoprotein (takrolimus, itrakonazol, cyklosporin, nelfinavir, ritonavi Saquinavir), vitamin K-antagonister, andra antikoagulanter, antiblodplättsläkemedel (inklusive acetylsalicylsyra och klopidogrel), icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, selektiva serotoninåterupptagshämmare.
Med ökad blödningsrisk (till exempel med ett nyligen omfattande trauma, biopsi, bakteriell endokardit), är det nödvändigt att övervaka patientens tillstånd för snabb upptäckt av tecken på blödning.
Användningen av fibrinolytiska medel kan endast beaktas vid normala värden av trombin, ekarinovogo koagulationstid, aktiverad partiell tromboplastintid.
Patienter som får läkemedlet ökar risken för blödning under invasiva procedurer eller kirurgiska operationer. Därför bör dabigatranetexilat avskaffas minst en dag innan de hålls. Innan utföra omfattande operationer som kräver fullständig hemostas eller hos patienter med ökad risk för blödning, ska läkemedlet avbrytas 2-4 dagar före operationen. Du måste veta att clearance av dabigatran kan förlängas vid njurinsufficiens. Dabigatran etexilat är kontraindicerat vid allvarligt njursvikt (med kreatininclearance mindre än 30 ml / min), men om läkemedlet fortfarande används ska det avbrytas minst 5 dagar före operationen. Mottagande av dabigatran etexilat ska tillfälligt avbrytas under akutoperation. Kirurgisk ingrepp rekommenderas att utföras inte tidigare än 12 timmar efter den sista dosen av dabigatran etexilat, om det finns en sådan möjlighet. Risken för blödning ökar om kirurgi inte kan fördröjas. I detta fall bedöma förhållandet mellan behovet av akut intervention och risken för blödning.
Förfaranden som spinalanestesi kan också kräva fullständig återställning av hemostas. Vid upprepad eller traumatisk ryggradspunktur och långvarig användning av en epiduralkateter kan risken för att utveckla ett epiduralt hematom eller ryggmärgsblödning öka. Den första dosen av läkemedlet bör inte användas förrän 2 timmar efter det att katetern avlägsnats. Patienterna ska övervakas för att utesluta neurologiska symtom som kan orsakas av epidural hematom eller ryggmärgsblödning.
Använd dabigatran etexilat med försiktighet till förare av fordon och personer vars yrken är förknippade med ökad koncentration och psykomotorisk hastighet.
Kontra
överkänslighet; hemorragisk diatese; kliniskt signifikant aktiv blödning; spontan eller farmakologiskt inducerad nedsättning av hemostas svårt njursvikt (kreatininclearance mindre än 30 ml / min) Organskador som resultat av kliniskt signifikant blödning (inklusive hemorragisk stroke inom sex månader före behandlingens början). Förekomsten av maligna tumörer med hög risk för blödning. signifikant risk för stor blödning från nyligen eller redan existerande sår i mag-tarmkanalen; Nyare ryggrads- eller hjärnkirurgi eller oftalmkirurgi, nyligen intrakraniell blödning, nyligen skada på ryggmärgen eller hjärnan; medfödda arteriovenösa defekter vaskulära aneurysmer eller stora intracerebrala eller intravertebrala vaskulära störningar; misstanke eller närvaron av esofagus åderbråck delning av ketokonazol för systemisk användning, itrakonazol, cyklosporin, dronedaron, takrolimus; dela några andra antikoagulanter, inklusive lågmolekylära hepariner (dalteparin, enoxaparin, etc), ofraktionerat heparin, orala antikoagulantia (rivaroxaban, warfarin, apixaban, etc.), derivat av heparin (fondaparinux, etc.), med undantag av övergången från eller till mottagning av dabigatranetexilat eller i fallet med användning av ofraktionerat heparin i doser som är nödvändiga för att upprätthålla den arteriella eller centrala venösa katetern; Förekomsten av protetisk hjärtklaff; nedsatt leverfunktion och leversjukdom som kan påverka överlevnaden. ålder upp till 18 år (det finns inga kliniska data).
Begränsningar av användningen av
Förhållanden som ökar risken för blödning: en måttlig minskning av njurfunktionen (kreatininclearance 30 - 50 ml / min), ålder 75 år och äldre, den kombinerade användningen av hämmare av P-glykoprotein (andra än de av kontraindikationer), medfödda eller förvärvade störningar av blodkoagulation, kroppsvikt mindre än 50 kg, trombocytopeni eller funktionella trombocytfel, samtidig administrering av acetylsalicylsyra, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, selektiva serotoninåterupptagningsinhibitorer, clo pidogrel, selektiva norepinefrinåterupptagshämmare, liksom andra läkemedel vars användning kan störa hemostas bakteriell endokardit, nyligen omfattande trauma eller biopsi, gastrit, esofagit eller gastroesofageal refluxsjukdom.
Använd under graviditet och amning
Data om användning av dabigatran etexilat under graviditet är inte tillgängliga. Okänd risk hos människor. Negativa effekter på postnatal utveckling av nyfödda eller fertilitet i försöksstudier har inte fastställts. Kvinnor av reproduktiv ålder måste använda tillförlitliga preventivmedel för att utesluta graviditetens början under läkemedelsbehandling. Vid graviditet bör användningen av läkemedlet avbrytas, utom i de fall då den avsedda nyttan för moderen är högre än den möjliga risken för fostret. Vid behandling med etexilat av dabigatran bör amning stoppas.
Biverkningar av dabigatran etexilat
Blod och cirkulationssystem: trombocytopeni, anemi, blödning, hematom, blödning från såret.
Nervsystemet: Intrakraniell blödning.
Immunsystemet: överkänslighetsreaktioner, inklusive utslag, klåda, urtikaria, bronkospasm.
Matsmältningssystemet: rektal blödning, gastrointestinal blödning, hemorrojder blödning, diarré, buksmärta, dyspepsi, ulceration av slemhinnorna i mag-tarmkanalen, illamående, gastroesofageal refluxsjukdom, gastroezofagit, kräkningar, ökning av levertransaminaser, dysfagi, hyperbilirubinemi, kränkning leverfunktion.
Andningsorgan: hemoptys, näsblod.
Muskuloskeletala systemet: hemartros.
Urogenitalt system: hematuri, urogenitalt blödning.
Hud och subkutan vävnad: Hudhemoragisk syndrom.
Skador, toxicitet och komplikationer från förfaranden: blödning från kateterstället blödning från injektionsstället för blödning från platsen för kirurgisk metod, traumatisk hematom, blödning efter behandling av sår, hematom efter sårbehandling, utsöndringen från såret utsläpp från såret efter behandlingarna, postoperativ anemi, sårdränering, dränering efter sårbehandling.
Interaktion dabigatran etexilat med andra ämnen
Samtidig användning av dabigatranetexilat med droger (inklusive K-vitaminantagonister), som påverkar koagulationsprocesserna eller hemostasen, kan öka risken för blödning avsevärt.
Dabigatran etexilat är ett substrat för transportmolekylen P-glykoprotein. Delning av P-glykoprotein-inhibitorer (verapamil, amiodaron, dronedaron, kinidin, klaritromycin, ketokonazol för systemisk användning, ulipristal, ticagrelor, takrolimus, cyklosporin) ökar nivåerna av dabigatran i blodserum.
Dabigatran etexilat är inte en kliniskt signifikant hämmare av P-glykoprotein. Ingen farmakokinetisk interaktion observerades vid delning av dabigatran etexilat och digoxin, vilket är ett substrat av P-glykoprotein. Vandetanib, utsöndringen av dessa sker med deltagande av P-glykoproteintransportören, kan öka plasmakoncentrationen av dabigatranetexilat.
Det är nödvändigt att undvika att dela dabigatran etexilat med P-glykoproteininducerare (rifampicin, karbamazepin, jonkört och andra), eftersom effekten av dabigatran reduceras.
Vid delning av dabigatran etexilat och acetylsalicylsyra ökar klopidogrel risken för blödning.
Pantoprazol och andra protonpumpshämmare minskar området under koncentrationskurvan - tiden för dabigatranetexilat.
överdos
Med en överdos av dabigatran etexilat kan hemoragiska komplikationer utvecklas. Avskaffandet av läkemedlet, genomförande av symptomatisk behandling; Det rekommenderas att säkerställa adekvat diurese. genomföra påfyllningen av den cirkulerande blodvolymen och kirurgisk hemostas transfusion av fryst fryst plasma eller användning av färskt helblod är möjligt; rekombinant faktor VIIa eller koncentrat II, IX eller X-koagulationsfaktorer eller koncentrat av det aktiverade protrombinkomplexet kan användas; för trombocytopeni kan användningen av trombocytmassa beaktas; Läkemedlet kan elimineras under hemodialys, men den kliniska erfarenheten av dialys vid överdosering är begränsad. specifik motgift är frånvarande.
Dabigatran etexilat (Dabigatran etexilat)
Innehållet
Strukturell formel
Ryskt namn
Latinskt namn på ämnet Dabigatran etexilat
Kemiskt namn
Etyl 3-<[(2-<[(4-
Brutto formel
Farmakologisk grupp av substans Dabigatran etexilat
Nosologisk klassificering (ICD-10)
CAS-kod
Ämnenets egenskaper Dabigatran etexilat
Direkt trombininhibitor.
Dabigatran etexilatmesilat - från gulvitt till gult pulver. Mättad lösning i vatten har en löslighet på 1,8 mg / ml. Lättlöslig i metanol, lätt löslig i etanol och dåligt löslig i isopropanol. Molekylvikt - 723,86 (mesylat); 627,75 (bas).
farmakologi
Dabigatran etexilat är en lågmolekylär, icke farmakologiskt aktiv föregångare av den aktiva formen av dabigatran. Efter intag av dabigatran absorberas etexilat snabbt i mag-tarmkanalen och omvandlas till dabigatran genom hydrolys, katalyseras av esteraser, i levern och blodplasma. Dabigatran är en stark konkurrerbar reversibel direkt hämmare av trombin och den huvudsakliga aktiva substansen i blodplasma. Eftersom trombin (serinproteas) omvandlar fibrinogen till fibrin under koagulering, hindrar inhiberingen av trombinaktiviteten bildandet av trombus. Dabigatran har en inhiberande effekt på fritt trombin, trombin bunden till en fibrinkolot och trombininducerad trombocytaggregation. I experimentella studier på olika modeller av trombos in vivo och ex vivo bekräftades den antitrombotiska effekten och antikoagulerande verkan av dabigatran efter iv administrering och dabigatran etexilat efter oral administrering. En direkt korrelation mellan koncentrationen av dabigatran i blodplasma och svårighetsgraden av antikoaguleringseffekten fastställdes. Dabigatran förlänger APTT, ekarinovo koagulationstid (EVS) och trombintid (TV).
Förebyggande av venös tromboembolism (VTE) efter endoprosthetik hos stora leder
Kliniska studier på patienter som genomgår ortopedisk kirurgi - artroplastik i knä och höftleden - preserve bekräftade hemostatiska parametrar tillämpning och likvärdighet av 75 eller 110 mg dabigatranetexilat i 1-4 timmar efter operationen och den efterföljande underhållsdosen av 150 eller 220 mg en gång per dag för 6-10 dagar (med operation på knäleden) och 28-35 dagar (på höftleden) jämfört med enoxaparinnatrium i en dos av 40 mg 1 gång per dag, som användes dagen före och efter operationen.
Ekvivalens av den antitrombotiska effekten av dabigatranetexilat visades när 150 eller 220 mg användes jämfört med natrium enoxaparin i en dos av 40 mg per dag vid utvärdering av huvudändpunkten, vilket inkluderar alla fall av VTE och allårsakedödlighet.
Förebyggande av stroke och systemisk tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer
Vid långa, i genomsnitt, ungefär 20 månader, tillämpning på patienter med förmaksflimmer och måttlig eller hög risk för stroke eller systemisk tromboembolisk visats dabigatranetexilat en dosering av 110 mg, betecknad 2 gånger om dagen, inte sämre än warfarin prestanda förhindra stroke och systemisk tromboembolism hos patienter med förmaksflimmer; Även i dabigatran-gruppen observerades en minskning av risken för intrakraniell blödning och övergripande blödningshastigheter. Användningen av en högre dos (150 mg 2 gånger om dagen) minskade signifikant risken för ischemisk och hemorragisk stroke, kardiovaskulär mortalitet, intrakraniell blödning och den totala blödningsfrekvensen jämfört med warfarin. Den lägre dosen av dabigatran präglades av en signifikant lägre risk för stor blödning jämfört med warfarin.
Den kliniska effekten utvärderades genom att bestämma den kombinerade ändpunkten, inklusive incidensen av stroke, systemisk tromboembolism, pulmonell tromboembolism, akut hjärtinfarkt, kardiovaskulär mortalitet och större blödning.
Den årliga förekomsten av dessa händelser hos patienter som fick dabigatran etexilat var lägre än hos patienter som fick warfarin.
Förändringar i laboratorieparametrar av leverfunktion hos patienter behandlade med dabigatranetexilat observerades med jämförbar eller lägre frekvens jämfört med patienter som fick warfarin.
Förebyggande av tromboembolism hos patienter med proteshjärtventiler
Under kliniska studier av fas II användningen av dabigatran och warfarin hos patienter som genomgått kirurgi för att ersätta hjärtventilen med en mekanisk protes (nyligen genomförda operationer och operationer som utfördes för mer än 3 månader sedan) upptäcktes en ökning av förekomsten av tromboembolism och total blödning (främst på grund av mindre blödning ) hos patienter som fick dabigatran etexilat. I den tidiga postoperativa perioden präglades stor blödning främst av en hemorragisk effusion i perikardiet, särskilt hos patienter till vilka dabigatranetexilat förskrivits tidigt (på 3: e dagen) efter kirurgisk ersättning av hjärtklaffarna.
Tromboemboliska komplikationer och blödningar hos patienter med protetiska hjärtklaffar
Säkerheten och effekten av dabigatran etexilat utvärderades i RE-ALIGN-studien, där patienter med bicuspid mekaniska protetiska hjärtklaffar (nyligen implanterade eller implanterade mer än 3 månader före patienterna inkluderades i studien) randomiserades för att få warfarin eller dabigatranetexilat i doser på 150, 220 eller 300 mg två gånger dagligen. RE-ALIGN-studien avslutades tidigt på grund av en högre förekomst av tromboembolism (ventiltrombos, stroke, transient ischemisk attack och hjärtinfarkt) och större blödning (huvudsakligen postoperativ perikardiell effusion som kräver intervention för att återställa hemodynamisk jämvikt) hos dabigatranbehandlingsgrupper jämfört med warfarinbehandlingsgrupp. Dessa blödningar och tromboemboliska komplikationer noterades både hos patienter som började ta dabigatranetexilat inom tre dagar efter operation för implantation av en mekanisk ventil och hos patienter i vilka ventilerna implanterades mer än 3 månader innan de inkluderades i studien. I detta avseende är användningen av dabigatran etexilat kontraindicerad hos patienter med mekaniska ventilproteser (se "Kontraindikationer").
Användning av dabigatranetexilat för förebyggande av tromboemboliska komplikationer hos patienter med förmaksflimmer eller i närvaro av andra former av hjärtinfarkt, inklusive förekomst av hjärtklaffbioprostes, har inte studerats och rekommenderas inte.
Behandling av akut djup venetrombos (DVT) och / eller pulmonell tromboembolism (PE) och förebyggande av dödsfall som orsakas av dessa sjukdomar
Resultaten av kliniska studier hos patienter med akut THV och / eller lungemboli som initialt fick parenteral behandling i minst 5 dagar bekräftade att dabigatranetexilat i en dos av 150 mg, administrerad 2 gånger om dagen, inte var sämre än warfarin vad gäller effektivitet vid minskning frekvensen av återkommande symptomatisk THV och / eller lungemboli och dödsfall på grund av dessa sjukdomar under 6 månaders behandlingsperiod. Hos patienter som behandlades med dabigatran etexilat observerades blödning mycket mindre ofta än hos patienter som fick warfarin.
Incidensen av myokardinfarkt i alla pågående studier med VTE i alla behandlingsgrupper var låg.
Indikatorer för leverfunktion. I studier som använde aktiva jämförande läkemedel uppträdde möjliga förändringar i leverfunktionsparametrar hos patienter som fick dabigatranetexilat, med jämförbar eller lägre frekvens än hos patienter som fick warfarin. I studien med placebo var det ingen signifikant skillnad i förändringar i leverfunktionsindikatorer, eventuellt av klinisk betydelse, mellan grupperna med dabigatran och placebo.
Förebyggande av återkommande THV och / eller lungemboli och död orsakad av dessa sjukdomar
Resultaten av en klinisk studie hos patienter med återkommande DVT och PE som hade fått antikoagulant terapi i 3 till 12 månader och som behövde fortsätta det bekräftade att behandling av dabigatranetexilat med en dos av 150 mg två gånger dagligen inte var sämre än den terapeutiska effekten av warfarin (p = 0,0135). Hos patienter som behandlades med dabigatran etexilat observerades blödning mycket mindre ofta än hos patienter som fick warfarin.
I en studie som jämförde dabigatranetexilat med placebo hos patienter som redan fick vitamin K-antagonister under 6 till 18 månader, visade sig dabigatran överträffa placebo för att förebygga återfallande symptomatisk DVT / PELA, inklusive dödsfall från okänd orsak. riskreduktion under behandlingsperioden var 92% (p 80 ml / min.
Vid användning av hemodialys hos patienter utan förmaksflimmer konstaterades att mängden av läkemedlet utsöndrat är proportionellt mot blodflödet. Dialysvaraktighet vid en dialysatflödeshastighet av 700 ml / min. var 4 h och hastigheten för blodflödet var 200 ml / min eller 350-390 ml / min. Detta resulterade i avlägsnande av 50 och 60% koncentrationer av fritt och totalt dabigatran. Den antikoagulerande aktiviteten hos dabigatran minskade med minskande plasmakoncentrationer, förhållandet mellan PK och PD förändrades inte.
Leverdysfunktion. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (7-9 poäng på Child-Pugh-skalan) var det ingen förändring i koncentrationen av dabigatran i blodplasman jämfört med patienter utan nedsatt leverfunktion.
Kroppsvikt I studier var basala koncentrationer av dabigatran hos patienter som väger> 100 kg cirka 20% lägre än hos patienter som väger 50-100 kg. Kroppsvikten hos de flesta (80,8%) patienterna var ≥50-12 månader hos 4936, 4939 och 5193 patienter,> 24 månader hos 2387, 2405 och 2470 patienter, med en genomsnittlig exponering på 20,5; 20,3 och 21,3 månader, totala personår 10,242; 10.261 och 10.659.
Uppsägning av användningen av droger i studien RE-LY
Frekvensen av biverkningar som ledde till att behandlingen avslutades var 21% för de som fick dabigatran etexilat i en dos av 150 mg och 16% för de som fick warfarin. De vanligaste biverkningarna som ledde till avbrytande av dabigatranetexilat var blödning och gastrointestinala händelser (dyspepsi, illamående, övre buksmärta, gastrointestinal blödning, diarré).
Information om dosen av 110 mg dabigatran etexilat är begränsad eftersom denna dos inte är godkänd för användning för denna indikation.
Nedan finns data om förekomsten av större blödningar under behandlingsperioden i RE-LY-studien. Stor blödning definierades som blödning, åtföljd av ett eller flera av följande symtom: en minskning av hemoglobinnivån ≥ 2 g / dL, transfusion av ≥2 enheter av röda blodkroppar, blödning i ett livshotande område eller med dödlig utgång. Intrakranial blödning inkluderade intracerebralt (hemorragisk stroke), subaraknoid och subdural blödning.
Bekräftade fall av större blödning hos patienter 1 under behandlingsperioden
Vid sidan av titeln indikerades antalet patienter i vilka en stor blödning registrerades vid användning av dabigatran etexilat i en dos av 150 mg. inom parentes - frekvensen av denna blödning i procent per 100 personår (%) 2; separeras med kommatecken - liknande data i gruppen patienter som använder warfarin; härefter riskfrekvensen för dabigatranetexilat / warfarin (95% CI).
Dabigatran etexilat i en dos av 150 mg togs av 6059 patienter, warfarin - 5998 patienter.
Större blödning 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).
Intrakranial blödning 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).
- Hemoragisk stroke 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).
- Andra typer av intrakraniell blödning: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).
Gastrointestinal blödning: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).
Fatal blödning 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).
- Intrakranial blödning: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).
- Extrakraniell blödning 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).
1 Patienter under behandling eller i 2 dagar efter studiestopp. Fall av större blödning inom varje underkategori räknades en gång för en patient, men patienter kan ha blödning från flera underkategorier.
2 Årlig händelsefrekvens per 100 patientår = 100 × antal deltagare med evenemang / personår. Personår definierades som det kumulativa antalet dagar från den första dosen av läkemedlet till dagen för händelsens början, dagen för den sista dosen av läkemedlet + 2, dödsdatumet (vilket datum som kom först) hos alla behandlade patienter dividerat med 365,25. I händelse av upprepade händelser av samma kategori övervägdes den första händelsen.
3 Definierad som blödning, åtföljd av ett eller flera av följande symtom: en minskning av hemoglobinnivån ≥ 2 g / dl, transfusion av ≥2 enheter av röda blodkroppar, blödning i ett vitalt område eller med dödlig utgång.
4 Intrakranial blödning inkluderade intracerebralt (hemorragisk stroke), subaraknoid och subdural blödning.
5 Enligt resultaten av analysen utförd under behandling baserat på säkerhet i befolkningen.
6 Fatal blödning: bekräftad stor blödning, enligt definitionen ovan, med forskaren som angav det dödliga resultatet, vars huvudsakliga orsak var blödning.
7 Extrablodig dödlig blödning: stor blödning, enligt definitionen ovan, och ett dödsfall, vars huvudsakliga orsak var blödning men utan symptom på intrakranial blödning baserat på klinisk utvärdering av forskaren.
En högre grad av gastrointestinal blödning observerades hos patienter som fick dabigatranetexilat i en dos av 150 mg än hos patienter som fick warfarin (6,6 vs. 4,2%).
Risken för stor blödning var likartad när dabigatranetexilat togs i doser 150 mg och warfarin i alla större undergrupper, definierade av baslinjens egenskaper, med undantag för ålder, där det förekom en högre frekvens av större blödningar vid användning av dabigatran etexilat (riskförhållande 1,2, 95 % CI: 1 till 1,5) för patienter ≥75 år.
Gastrointestinala biverkningar
Patienter som fick dabigatran etexilat i en dos av 150 mg hade en högre förekomst av gastrointestinala biverkningar (35 mot 24% av patienterna som fick warfarin). Dessa var vanligtvis dyspepsi (inklusive övre buksmärta, buksmärta, bukbehov och epigastrisk obehag) och gastrit-liknande symtom (inklusive GERD, esofagit, erosiv gastrit, gastrisk blödning, hemoragisk gastrit, hemoragisk erosiv gastrit, sår GIT).
I studien RE-LY rapporterades överkänslighet mot droger (inklusive urtikaria, utslag och klåda), allergiskt ödem, en anafylaktisk reaktion och anafylaktisk chock i 3.
Dabigatran etexilat i en dos av 150 mg tog 2553 patienter, warfarin - 2554 patienter.
Större blödning 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).
- Dödlig blödning: 1 (0,04), 2 (0,1).
- Blödning i det vitala området eller organet: 7 (0.3), 15 (0.6).
- Minskar Hb ≥ 2 g / dL eller transfusion ≥2 enheter i helblod eller röda blodkroppar: 32 (1,3), 38 (1,5).
Tung blödning i olika områden 2
- Intrakraniell: 2 (0,1), 5 (0,2).
- Retroperitoneal: 2 (0,1), 1 (0,04).
- Intra-artikulär: 2 (0,1), 4 (0,2).
- Intramuskulär: 2 (0,1), 6 (0,2).
- Gastrointestinal: 15 (0,6), 14 (0,5).
- Urogenital: 7 (0,3), 14 (0,5).
- Övrigt: 8 (0,3), 8 (0,3).
Kliniskt signifikant blödning, inte relaterad till stora: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).
Eventuell blödning: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).
Obs! Ett fall av kraftig blödning kan uppfylla mer än ett kriterium.
1 Patienter med minst en episod av större blödning.
2 Blödningsområdet anges av utvärderaren. Patienter kan ha blödning på mer än ett ställe.
2 Förtroendeintervall.
Frekvensen av någon av gastrointestinala blödningar hos patienter som fick dabigatran etexilat i en dos av 150 mg var 3,1% (2,4% med warfarin).
RE-MEDY och RE-SONATE studier gav information om säkerheten vid användning av dabigatran etexilat för att minska risken för återkommande DVT och PE.
RE-MEDY-studien är en aktiv kontrollerad studie (warfarin) där 1430 patienter som tidigare fått oral antikoagulantbehandling under 3-12 månader fick dabigatran etexilat i en dos av 150 mg två gånger dagligen. Hos patienter som ingår i RE-MEDY-studien var längden på den kombinerade behandlingen upp till> 3 år, den genomsnittliga exponeringen var 473 dagar.
Följande är en studie av RE-MEDY om blödningsfrekvensen.
Vid sidan av namnet indikerades antalet patienter i vilka, vid behandling av dabigatranetexilat i en dos av 150 mg två gånger dagligen, blödning registrerades; inom parentes - frekvensen av denna blödning i procent; separeras med kommatecken - liknande data i gruppen patienter som använder warfarin; nedan riskriskförhållandet (95% CI) 3.
Dabigatran etexilat i en dos av 150 mg togs i 1430 patienter, warfarin - 1426 patienter.
Större blödning 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25, 1,16).
- Fatal blödning: 0, 1 (0,1).
- Blödning i det vitala området eller organet: 7 (0,5), 11 (0,8).
- Reduktion av Hb-nivåer ≥ 2 g / dL eller transfusion ≥2 enheter i helblod eller röda blodkroppar: 7 (0,5), 16 (1,1).
Stor blödning i olika områden 2.
- Intrakraniell: 2 (0,1), 4 (0,3).
- Intraokulär: 4 (0,3), 2 (0,1).
- Retroperitoneal: 0, 1 (0,1).
- Intra-artikulär: 0, 2 (0,1).
- Intramuskulär: O, 4 (0,3).
- Gastrointestinal: 4 (0,3), 8 (0,6).
- Urogenital: 1 (0,1), 1 (0,1).
- Övrigt: 2 (0,1), 4 (0,3).
Kliniskt signifikant blödning, inte relaterad till stora: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).
Eventuell blödning: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).
Obs! Ett fall av kraftig blödning kan uppfylla mer än ett kriterium.
1 Patienter med minst en episod av större blödning.
2 Blödningsområdet anges av utvärderaren. Patienter kan ha blödning på mer än ett ställe.
3 Förtroendeintervall.
I RE-MEDY-studien var frekvensen av eventuell gastrointestinal blödning hos patienter som fick dabigatran etexilat i en dos av 150 mg 3,1% (mot 2,2% vid användning av warfarin).
RE-SONATE är en placebokontrollerad studie där 684 patienter fick dabigatranetexilat i en dos av 150 mg två gånger dagligen efter 6-18 månader av oral antikoagulantbehandling. Hos patienter som ingår i RE-SONATE-studien var längden på den kombinerade behandlingen upp till 9 månader, det genomsnittliga exponeringsvärdet var 165 dagar.
Följande är en studie av RE-SONATE om blödningsfrekvensen.
Bredvid namnet var antalet patienter i vilka, vid behandling av dabigatran etexilat i en dos av 150 mg två gånger dagligen, blödning registrerad, i parentes är andelen av denna blödning i procent, följt av en kommasammanfattning i gruppen patienter som använde warfarin, då riskfaktor (95% Cl) 3.
Dabigatran etexilat i en dos på 150 mg tog 684 patienter, warfarin - 659 patienter.
Större blödning 1: 2 (0,3), 0.
Blödning i det viktiga området eller organet: 0, 0.
Gastrointestinal: 2 (0.3), 0.
Kliniskt signifikant blödning, inte relaterad till stora: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).
Eventuell blödning: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61).
Obs! Ett fall av kraftig blödning kan uppfylla mer än ett kriterium.
1 Patienter med minst en episod av större blödning.
2 Blödningsområdet anges av utvärderaren. Patienter kan ha blödning på mer än ett ställe.
3 Förtroendeintervall.
I RE-SONATE-studien var incidensen av eventuell gastrointestinal blödning hos patienter som fick dabigatranetexilat i en dos av 150 mg 0,7% (0,3% jämfört med placebo).
Kliniska fall av hjärtinfarkt
I aktiva kontrollerade studier på patienter med VTE registrerades en högre förekomst av kliniskt signifikant myokardinfarkt hos patienter som fick dabigatranetexilat [20 (0,66 per 100 patientår)] än hos patienter som fick warfarin [5 (0,17 per 100 patientår)]. I en placebokontrollerad studie registrerades en liknande förekomst av icke-dödlig och dödlig, kliniskt signifikant myokardinfarkt hos patienter som fick dabigatranetexilat [1 (0,32 per 100 patientår)] och hos dem som fick placebo [1 (0,34 per 100 patientår)].
Gastrointestinala biverkningar
I fyra baslinjestudier hade patienter som fick dabigatranetexilat i en dos av 150 mg en liknande frekvens av gastrointestinala biverkningar (24,7 mot 22,7% hos de som fick warfarin). Dyspepsi (inklusive smärta i överkroppen, buksmärta, buksmärta och epigastrisk obehag) observerades hos 7,5% av patienterna som tog dabigatran etexilat kontra 5,5% vid behandling med warfarin, gastritliknande symtom (inklusive gastrit, GERD, esofagit, erosiv gastrit och blödning) observerades i 3% av fallen jämfört med 1,7%.
I 4 basstudier observerades överkänslighet mot droger (inklusive urtikaria, utslag och klåda), allergiskt ödem, anafylaktisk reaktion och anafylaktisk chock hos 0,1% av patienterna som fick dabigatranetexilat.
Förebyggande av DVT och PEH efter höftledsprostetik
I två dubbelblinda, randomiserade, aktivstyrda studier av dabigatranetexilat (RE-NOVATE och RE-NOVATE II) fanns det 5476 patienter. Demografiska egenskaper liknade både mellan studier och mellan behandlingsgrupper i dessa studier. Cirka 45,3% av patienterna var män, medelåldern var 63,2 år. De flesta patienterna var kaukasiska (96,1%), 3,6% mongoloid och 0,3% negroid med en genomsnittlig Cl-kreatinin på 92 ml / min.
Blödningsfall i studier RE-NOVATE och RE-NOVATE II klassificerades som huvudblödning om de uppfyllde minst ett av följande kriterier: dödlig blödning; symtomatisk blödning i ett vitalt område eller organ (intraokulär, intrakraniell, intraspinal eller retroperitoneal blödning); blödning orsakar en minskning av Hb-nivån med> 2 g / dL (1,24 mmol / L) eller mer; resulterar i transfusion av 2 eller flera enheter av helblod eller röda blodkroppar; kräver att behandlingen avslutas orsakar reoperation.
I studien RE-NOVATE, för att utvärdera effekten av dabigatran etexilat för förebyggande av DVT och PE, jämfördes dabigatran etexilat vid 75 mg oralt 1-4 timmar efter operationen och sedan 150 mg en gång om dagen, dabigatran etexilat i en dos av 110 mg oralt efter 1-4 h efter operationen och därefter 220 mg en gång dagligen och enoxaparinnatrium vid administrering av 40 mg en gång om dagen, från kvällen före operationen. I studien RE-NOVATE II för att utvärdera effektiviteten av dabigatran etexilat vid förebyggande av DVT och PE, jämfördes dabigatran etexilat i en dos av 110 mg oralt 1-4 timmar efter operationen och sedan 220 mg en gång om dagen med patienter som genomgår operation enoxaparin natrium s / c 40 mg en gång om dagen, från och med kvällen före operationen. I RE-NOVATE- och RE-NOVATE II-studierna fick patienter i 28-35 dagar dabigatran etexilat eller enoxaparinnatrium med en genomsnittlig exponering på 33 dagar.
Nedan finns data som visar antalet patienter som har blödat i studier RE-NOVATE och RE-NOVATE II. Bredvid namnet är antalet patienter i vilka blödning registrerades under behandling med dabigatran etexilat; inom parentes - frekvensen av denna blödning i procent; kommaseparerad - liknande data i gruppen patienter som använde enoxaparinnatrium.
Blödningsfall i RE-NOVATE-studien
Dabigatran etexilat i en dos av 220 mg togs av 1146 patienter, enoxaparinnatrium - 1154 patienter.
Större blödning: 23 (2), 18 (1,6).
Kliniskt signifikant mindre blödning: 48 (4.2), 40 (3.5).
Eventuell blödning: 141 (12,3), 132 (11,4).
Blödningsfall i studien RE-NOVATE II
Dabigatran etexilat i en dos av 220 mg tog 1010 patienter, enoxaparinnatrium - 1003 patienter.
Större blödning: 14 (1,4), 9 (0,9).
Kliniskt signifikant mindre blödning: 26 (2,6), 20 (2).
Eventuell blödning: 98 (9,7), 83 (8,3).
I två studier var incidensen av större gastrointestinal blödning hos patienter behandlade med dabigatran etexilat och enoxaparinnatrium samma (0,1%), frekvensen av eventuell blödning i magtarmkanalen var 1,4% med dabigatranetexilat ges i en dos av 220 mg och 0, 9% - med användning av enoxaparinnatrium.
Gastrointestinala biverkningar
I två studier var incidensen av gastrointestinala biverkningar hos patienter som fick dabigatran etexilat i en dos av 220 mg och enoxaparinnatrium 39,5% respektive 39,5%. Dyspepsi (inklusive smärta i överkroppen, buksmärta, bukbehov och epigastrisk obehag) registrerades hos 4,1% av patienterna som fick dabigatranetexilat i en dos av 220 mg och hos 3,8% av patienterna som fick enoxaparinnatrium. gastrit-liknande symtom (inklusive gastrit, GERD, esofagit, erosiv gastrit och magblödning) - 0,6 mot 1% respektive.
I två studier av överkänslighetsreaktioner på läkemedlet (såsom urtikaria, utslag och klåda) observerades hos 0,3% av patienterna som fick dabigatran etexilat i en dos av 220 mg.
Kliniska fall av hjärtinfarkt
I två studier rapporterades utvecklingen av myokardinfarkt hos 2 (0,1%) patienter som fick dabigatranetexilat i en dos av 220 mg och hos 6 (0,3%) patienter som fick enoxaparinnatrium.
Ytterligare biverkningar har identifierats under dabigatranetexilat efter marknadsföringen. Eftersom rapporter om dessa reaktioner mottas frivilligt från en population av osäker storlek är det vanligtvis inte möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller upprätta ett orsakssamband med läkemedlets effekt.
Patienterna hade följande biverkningar: angioödem, trombocytopeni, esofagusår.
interaktion
Dabigatran etexilat och dabigatran metaboliseras inte av enzymer av leverns mikrosomala oxidation och är varken inducerare eller inhibitorer av aktiviteten av cytokrom P450-isoenzymer. Därför antas det att dabigatran saknar kliniskt signifikanta farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner med läkemedel, vars metabolism utförs av cytokrom P450 isoenzymer. I kliniska studier hos friska frivilliga personer upptäcktes ingen interaktion mellan dabigatran och atorvastatin (CYP3A4-substrat) och diklofenak (CYP2C9-substrat).
Interaktioner med P-gp-hämmare / inducerare: Substratet för P-gp-transportmolekylen är en dabigatran etexilatprodrug, men inte dabigatran. Därför undersöktes gemensam användning med hämmare och inducerare av P-gp-transportören. Samtidig användning av P-gp-hämmare (amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol för systemisk användning, dronedaron, ticagrelor och klaritromycin) leder till en ökning av koncentrationen av dabigatran i blodplasma.
Samtidig användning med P-gp-hämmare: Samtidig användning med sådana P-gp-hämmare som ketokonazol för systemisk användning, cyklosporin, itrakonazol, takrolimus och dronedaron är kontraindicerat. Försiktighet bör utövas vid samtidig administrering med P-gp-hämmare (till exempel amiodaron, kinidin, verapamil och ticagrelor).
Amiodaron. Samtidig användning av dabigatranetexilat med en enstaka dos av amiodaron (600 mg), som togs oralt, förändrades inte graden och absorptionshastigheten för amiodaron och dess aktiva metabolit, deetylamidaron. AUC och C-värdenmax dabigatran ökade ungefär 1,6 respektive 1,5 gånger (60 respektive 50%).
I studien av patienter med förmaksflimmer ökade koncentrationen av dabigatran med högst 14%, en ökning av risken för blödning registrerades inte. Det rekommenderas att övervaka patienter som använder både amiodaron och dabigatran etexilat samtidigt som risken för blödning, särskilt när det gäller njursvikt (från mild till måttlig svår).
Dronedaron. Efter samtidig användning av dabigatran etexilat och dronedaron i en dos av 400 mg en gång, AUC 0 - ∞ och Cmax dabigatran ökar med 2,1 och 1,9 gånger (med 114 respektive 87%) och efter upprepad användning av dronedaron i en dos av 400 mg per dag - 2,4 och 2,3 gånger (med 136 respektive 125%). Efter en enda och upprepad användning av dronedaron 2 timmar efter att ha tagit dabigatran etexilat AUC 0 - ∞ ökat 1,3 respektive 1,6 gånger. Dronedaron påverkade inte den slutliga T1/2 och renal clearance av dabigatran. Samtidig användning av dabigatran etexilat och dronedaron är kontraindicerat.
Ticagrelor. Efter samtidig användning av en enstaka dos (75 mg) dabigatran etexilat med en laddningsdos av ticagrelor (180 mg) AUC-värden 0 - ∞ och Cmax dabigatran ökar 1,73 respektive 1,95 gånger (73 respektive 95%). Efter upprepad administrering av ticagrelor (90 mg två gånger dagligen), denna ökning av exponeringen för dabigatran (för AUC 0 - ∞ och Cmax) minskat till 1,56 gånger (upp till 56%) och upp till 1,46 gånger (upp till 46%).
Koncentrationen av dabigatran hos friska frivilliga personer ökade med 1,26 gånger (upp till 26%) i kombination med en ticagrelor i steady state eller 1,49 gånger (upp till 49%) vid användning av en laddningsdos av ticagrelor med kombinerad användning av dabigatranetexilat, i en dos av 110 mg två gånger om dagen. Ökningen i koncentrationen var mindre uttalad om laddningsdosen (180 mg) av ticagrelor togs 2 timmar efter att ha tagit dabigatran (upp till 27%). Kombinad administrering av en laddningsdos (180 mg) av ticagrelor och 110 mg dabigatranetexilat (vid steady state) ökade AUC-värden τ ss och Cmax, ss dabigatran 1,49 respektive 1,65 gånger (+49 respektive 65%) jämfört med att endast dabigatranetexilat togs. Om en laddningsdos på 180 mg ticagrelor gavs 2 timmar efter intag av 110 mg dabigatran etexilat (vid steady state), ökade graden av AUC τ ss och Cmax, ss dabigatran minskade till 1,27 gånger och 1,24 gånger (+ 27% respektive 24%) jämfört med att endast dabigatranetexilat togs. Samtidig administrering av 90 mg ticagrelor 2 gånger dagligen (underhållsdos) med 110 mg dabigatran etexilat ökade de korrigerade AUC-värdena τ ss och Cmax, ss 1,26 respektive 1,29 gånger, jämfört med att endast dabigatranetexilat togs.
Verapamil. Med samtidig användning av dabigatran etexilat med verapamil, administrerad oralt, värderas Cmax och AUC för dabigatran ökade beroende på applikationstid och LF verapamil.
Den största ökningen av effekten av dabigatran observerades vid användning av den första dosen verapamil i LF med omedelbar frisättning som applicerades 1 timme innan dabigatranetexilat (Cmax ökade med 180%, en AUC - med 150%). När LF verapamil användes med långsam frisättning minskade denna effekt gradvis (Cmax ökat med 90%, en AUC - med 70%), liksom med användning av flera doser verapamil (Cmax ökat med 60%, en AUC - med 50%), vilket kan förklaras av induktionen av P-gp i mag-tarmkanalen med långvarig användning av verapamil.
Vid användning av verapamil 2 timmar efter det att dabigatranetexilat togs, observerades inga kliniskt signifikanta interaktioner (Cmax ökade med 10% och AUC - med 20%), eftersom efter 2 timmar absorberas dabigatran helt.
I studien av patienter med förmaksflimmer ökade koncentrationen av dabigatran med högst 21%, en ökning av risken för blödning registrerades inte.
Data saknas om interaktionen mellan dabigatranetexilat och verapamil, administrerat parenteralt. ingen kliniskt signifikant interaktion förväntas.
Ketokonazol. Ketokonazol för systemisk användning efter en enstaka dos på 400 mg ökar AUC 0 - ∞ och Cmax dabigatran ca 2,4 gånger (138 respektive 135%) respektive efter upprepad administrering av ketokonazol i en dos av 400 mg per dag - cirka 2,5 gånger (153 respektive 149%). Ketokonazol påverkar inte Tmax och sista T1/2. Samtidig användning av dabigatranetexilat och ketokonazol för systemisk användning är kontraindicerat.
Klaritromycin. Samtidig användning av klaritromycin i en dos av 500 mg 2 gånger dagligen med dabigatranetexilat observerades inte kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion (Cmax ökade med 15%, en AUC - med 19%).
Kinidin. AUC-värden τ ss och Cmax, ss dabigatran när den används 2 gånger om dagen vid samtidig administrering med kinidin i en dos av 200 mg varannan 2 timmar tills en totaldos på 1000 mg ökat i genomsnitt med 53 respektive 56%.
Interaktioner med itrakonazol, takrolimus och cyklosporin har inte studerats, men från in vitro-data kan vi förvänta oss en liknande effekt samt från interaktion med ketokonazol. Samtidig användning av dessa P-gp-hämmare är kontraindicerad.
Samtidig användning med substrat för P-gp
Digoxin. I en studie som genomfördes med deltagande av 24 friska försökspersoner, samtidigt som dabigatran etexilat förskrivs med digoxin observerades inga förändringar i koncentrationen av digoxin och kliniskt signifikanta förändringar i koncentrationen av dabigatran. Med samtidig användning av dabigatranetexilat med digoxin, vilket är ett substrat av P-gp, observerades inte farmakokinetisk interaktion. Varken dabigatran eller dabigatran etexilatprodrug är kliniskt signifikanta hämmare av P-gp.
Samtidig användning med P-gp-induktorer
Samtidig administrering av dabigatran etexilat och P-gp-induktorer bör undvikas, eftersom kombinerad användning minskar effekterna av dabigatran (se "Försiktighetsåtgärder").
Rifampicin. Preliminär användning av testinducerande rifampicin vid en dos av 600 mg per dag i 7 dagar resulterade i en minskning av effekterna av dabigatran. Efter avbrytande av rifampicin minskade denna induktiva effekt, på 7: e dagen var effekten av dabigatran nära initialnivå. Under de närmaste 7 dagarna observerades inte en ytterligare ökning av biotillgängligheten för dabigatran.
Efter 7 dygns behandling med rifampicin i en dos av 600 mg daglig AUC 0 - ∞ och Cmax totalt dabigatran reducerades med 67 respektive 66%.
Det antas att andra P-gp-induktorer, såsom johannesört eller karbamat, också kan minska koncentrationen av dabigatran i blodplasma och bör användas med försiktighet.
Samtidig användning med antiplatelet
Den kombinerade användningen av dabigatranetexilat med läkemedel som påverkar hemostas eller koaguleringssystemet nefraktsionirovany inklusive heparin, lågmolekylärt heparin, ASA, NSAID, vitamin K-antagonister, kan avsevärt öka risken för blödning.
Unfractionerat heparin. Kan användas i doser som är nödvändiga för att bibehålla patensen hos den centrala venösa eller artärkatetern.
ASK. Effekten av samtidig användning av dabigatran etexilat och ASA med risk för blödning studerades hos patienter med förmaksflimmer i en randomiserad fas II studie med gemensam användning med ASA. När man studerar den samtidiga tillämpningen av dabigatranetexilat 150 mg två gånger om dagen och ASA hos patienter med förmaksflimmer fann att risken för blödningar kan ökat från 12 till 18% (med användning av ASA dos 81 mg) och 24% (med användning av ASK i en dos av 325 mg).
NSAID. De NSAID som användes för kortvarig analgesi efter operationen ökade inte risken för blödning vid samtidig användning med dabigatranetexilat. Långvarig användning av NSAID ökade risken för blödning med cirka 50%, både med kombinerad användning av dabigatran etexilat och warfarin.
Noggrann övervakning av tecken på blödning på grund av risken för utveckling krävs vid kombination med NSAID (T1/2 mer än 12 timmar).
Heparin med låg molekylvikt. Särskilda studier om samtidig användning av dabigatranetexilat och hepariner med låg molekylvikt, såsom enoxaparinnatrium, har inte genomförts.
24 timmar efter en tre dagars behandling (40 mg en gång dagligen) med enoxaparinnatrium var exponeringen för dabigatran lägre än efter en enstaka dos av 220 mg dabigatranetexilat.
Hög anti-FXa / FII-aktivitet observerades efter användning av dabigatranetexilat med enoxaparinnatrium jämfört med behandlingen med dabigatranetexilat ensamt. Man tror att detta beror på verkan av enoxaparinnatrium och har ingen klinisk betydelse. Andra tester i samband med antikoagulerande verkan av dabigatran förändrades inte signifikant med tidigare behandling med enoxaparinnatrium.
Clopidogrel. Det har fastställts att samtidig användning av dabigatran etexilat och klopidogrel inte leder till en ytterligare ökning av tiden för kapillärblödning jämfört med klopidogrel monoterapi. Dessutom visas AUC-värden. τ ss och Cmax, ss dabigatran, och parametrarna för blodkoagulation, som övervakas för att bedöma effekten av dabigatran (APTT, EVOH eller TV (anti FIIA), och graden av hämning av trombocytaggregation (huvuddisplayen effekt klopidogrel) vid kombinationsbehandling inte förändras jämfört med motsvarande siffror i monoterapi Vid användning av "laddning" -dosen av AOP-värdena för klopidogrel (300 eller 600 mg) τ ss och Cmax, ss dabigatran ökade med 30-40%.
Samtidig användning med droger som ökar pH i maginnehållet
Identifierats under analysen av förändringar i populations farmakokinetiska parametrar dabigatran påverkas av protonpumpshämmare och antacida föll kliniskt insignifikant, eftersom graden av dessa förändringar var liten (minskning av biotillgängligheten var inte signifikant när tilldela antacida, och användningen av protonpumpshämmare var 14,6%).
Det har fastställts att samtidig användning av protonpumpshämmare inte åtföljs av en minskning av koncentrationen av dabigatran och i genomsnitt minskar endast sin plasmakoncentration (med 11%) något. Därför samtidig användning av protonpumpshämmare, uppenbarligen, inte leder till en ökning av stroke eller systemiska tromboemboliska händelser, särskilt i jämförelse med warfarin, och därför minska biotillgängligheten av dabigatran orsakad av samtidig användning av pantoprazol har sannolikt ingen klinisk betydelse.
Pantoprazol. Med den kombinerade användningen av dabigatran etexilat och pantoprazol observerades en minskning av AUC för dabigatran med 30%. Pantoprazol och andra protonpumpshämmare användes i samband med dabigatranetexilat i kliniska studier. Ingen effekt på blödningsrisk eller effekt observerades.
Ranitidin. Ranitidin när det användes samtidigt med dabigatranetexilat, hade ingen signifikant effekt på absorptionsgraden av dabigatran.
överdos
Överdosering med användning av dabigatranetexilat kan åtföljas av hemorragiska komplikationer på grund av läkemedlets farmakodynamiska egenskaper. Om blödning uppstår, sluta använda. Symtomatisk behandling är indicerad. Med tanke på huvudvägen för eliminering av dabigatran (njure) rekommenderas att tillräcklig diurese säkerställs. Kirurgisk hemostas och replikering av BCC utförs. Det är möjligt att använda färskt helblod eller transfusion av fryst frusen plasma. Eftersom dabigatran har låg förmåga att binda till plasmaproteiner kan det elimineras under hemodialys, men klinisk erfarenhet av dialysanvändning är begränsad i dessa situationer (se "Farmakokinetik").
Vid överdosering av dabigatranetexilat kan koagulationsfaktorkoncentrat (aktiverad eller icke-aktiverad) eller rekombinant faktor VIIa användas. Det finns experimentella data som bekräftar effekten av dessa medel vid eliminering av antikoagulerande effekten av dabigatran, men inga speciella kliniska studier har utförts.
I fallet med trombocytopeni eller med användning av långverkande antiplateletmedel kan användningen av trombocytmassa beaktas. För situationer där snabb eliminering av aktivitet krävs, finns det en specifik motgift mot dabigatran (idarucizumab), vilket är en antagonist mot dabigatrans farmakodynamiska verkan.
Administreringsväg
Försiktighetsåtgärder för substans Dabigatran etexilat
Prematur seponering av dabigatranetexilat ökar risken för trombotiska komplikationer.
För tidigt avbrytande av något oralt antikoagulationsmedel, inklusive dabigatranetexilat, i avsaknad av adekvat alternativ antikoagulant terapi ökar risken för trombos. Om mottagande dabigatranetexilat avslutas för något annat än patologisk blödning eller en fullständig behandlingskur anledning bör överväga att använda andra antikoagulantia dabigatranetexilat förnya mottagning så snart som möjligt ur en medicinsk synvinkel.
Risk för blödning
Användning av dabigatranetexilat, liksom andra antikoagulantia, rekommenderas med försiktighet under förhållanden som kännetecknas av en ökad risk för blödning. Under behandling med dabigatran kan etexilat utveckla blödning av olika lokaliseringar. Minskningen i koncentrationen av Hb och / eller hematokrit i blodet, åtföljd av en minskning av blodtrycket, är grunden för att hitta blödningskällan.
Behandling av dabigatran med etexilat kräver inte kontroll av antikoagulerande aktivitet. Testet för att bestämma MHO bör inte användas, eftersom det finns tecken på en falsk överskattning av MHO-nivån.
För att detektera överdriven antikoagulerande aktivitet av dabigatran, bör testen användas för att bestämma TB eller EMU. Om dessa test inte är tillgängliga bör ett test användas för att bestämma APTT.
I RE-LY-studien hos patienter med förmaksflimmer var ett överskott av APTT-nivån 2-3 gånger det normala intervallet innan nästa dos av dabigatranetexilat förknippades med en ökad risk för blödning.
I farmakokinetiska studier av dabigatran etexilat har det visats att patienter med nedsatt njurfunktion (inklusive äldre patienter) har ökat exponering för läkemedlet. Användningen av dabigatran etexilat är kontraindicerat vid uttalad renal dysfunktion (Cl kreatinin 48 h).
Detta bör beaktas innan några förfaranden utförs (se "Farmakokinetik").
Dabigatran etexilat är kontraindicerat till patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatinin Cl